共识发布 | 方案偏离的处理与报告工作指引

一、前言

1、方案偏离和方案违背的定义界定

在药物临床试验实施过程中，偏离试验方案的情况往往不可避免。这些偏离有时被称为方案偏离（protocol deviations，PD）、方案违背（protocol violations, PV）、方案差异（protocol variances）和不依从（noncompliance）。

对于方案偏离和方案违背，人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization，ICH）和美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA,以下称美国FDA)没有作明确的区分，两者作为同义词使用；也有观点认为两者的差别在于严重程度不同。比如，ICH E3问答指南中指出：有时候，方案违背和重要的方案偏离可互用，以表示严重偏离方案要求的情况；为了避免术语上的混淆，鼓励申办者在临床研究报告附录IVa（患者处置）中将“方案违背”改为“方案偏离”。

2020版中国《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice, GCP，以下称2020版中国GCP）中对偏离方案的规定是：研究者应当按照伦理委员会同意的试验方案实施临床试验。未经申办者和伦理委员会的同意，研究者不得修改或者偏离试验方案，但不包括为了及时消除对受试者的紧急危害或者更换监查员、电话号码等仅涉及临床试验管理方面的改动。研究者或者其指定的研究人员应当对偏离试验方案予以记录和解释。为了消除对受试者的紧急危害，在未获得伦理委员会同意的情况下，研究者修改或者偏离试验方案，应当及时向伦理委员会、申办者报告，并说明理由，必要时报告药品监督管理部门。

为避免术语上的混淆，建议不再使用“方案违背”一词，而概之以方案偏离（PD），其定义为：任何不遵从伦理委员会同意的试验方案、GCP原则和相关法律法规要求的情况。

2、制定方案偏离的处理与报告工作指引的意义

GCP 的基本原则是保证药物临床试验过程规范，数据和结果的科学、真实、可靠，保护受试者的权益和安全。重要的方案偏离可能显著影响试验数据的完整性、准确性或可靠性，或可能显著影响受试者的权益、安全和健康。一项临床试验中没有任何方案偏离的情况是很少见的。既然方案偏离难以避免，发生方案偏离后的处理与报告就至关重要。目前，不同的临床试验机构、伦理委员会或申办者对于方案偏离的处理与报告要求不尽相同。在此背景下，有必要对临床试验中方案偏离的预防、处理和报告等流程进一步规范化，提出业内的意见和建议，为临床试验各参与方提供更优化、合理、统一的参考依据。

为此，中国临床研究能力提升与受试者保护高峰论坛（CCHRPP）组委会联合中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）召集行业专家成立工作组，参照 ICH GCP E6(R2) 、2020版中国GCP 、ICH E3《临床研究报告的结构和内容》问答指南、FDA《合规程序指导手册》等文件，形成本工作指引。

二、方案偏离的分类界定及举例

ICH E3 10.2部分，要求“在临床试验报告正文中描述所有重要方案偏离，包括入组或排除标准、试验开展、患者管理或患者评估。试验方案偏离应该按各研究中心进行适当概括，并分为不同的类别。”

重要方案偏离是指：可能明显影响研究数据完整性、准确度和/或可靠性，或者显著影响受试者权利、安全性或健康的方案偏离。

针对方案偏离的分类，在考虑ICH E3的分类基础上，不同的单位可以结合单位内的质量管理体系对方案偏离进行更为细化的分类。以下为部分分类示例。

类别	重要方案偏离	一般方案偏离
知情同意	在首次签署知情同意书前进行临床研究相关操作	受试者签署的知情同意书保存不完整（签署完整版本，保存时某页丢失，非签署页）
	知情同意书未签字/签署日期	未给到受试者一份已经签署的知情同意书的原件或副本
	受试者本人为完全民事行为能力人时，本人未签字/签署日期，而由监护人或公平见证人签署	知情同意书更新，未包含重要的安全性信息更新，在获得伦理委员会批准后，受试者未及时签署新版知情同意书
	在受试者重新签署知情同意之前执行新的临床研究操作
	受试者未签署包括更新重要的安全性信息的新版知情同意书
	受试者签署的知情同意书原件丢失
入选/排除标准（受试者的合格性）	入组受试者不符合入选标准或符合任一条排除标准	成年人受试者年龄计算错误，误纳入
研究干预/治疗	受试者接受治疗分组错误的药物治疗或受试者接收错误剂量的药物治疗	给受试者发放超温药品，但是受试者没有服用
	受试者服用超温的试验用药品，且无确切证据证明超温的试验用药品可以继续使用	受试者服用超温的试验用药品，但有确切证据证明超温的试验用药品可以继续使用
	受试者用药依从性严重偏离方案要求	未在方案要求的时限内发放药物，但并未影响受试者用药
合并用药/伴随治疗	受试者使用方案违禁药品/治疗	合并用药/伴随治疗漏记（非禁用药/非禁用伴随治疗）
试验流程/操作	主要或关键、次要终点指标相关的安全性或有效性评估未做	未进行某项检查/操作，但是不影响试验结果的可靠性/流程不符合方案要求
	在方案要求的时间点，收集主要安全性或有效性终点数据的设备/仪器未进行验证或校准	非关键性操作的设备/仪器未验证或校准
	进行主要安全性或有效性终点数据收集或评估的人员没有接受适当的培训	检查或实验室检验漏做，但是不是主要安全性或有效性终点数据
		访视超窗，但并未显著影响受试者的权益和安全及数据的完整和可靠
安全性事件报告	特殊关注的AE/SAE   未按照方案要求的时限内报告	个别AE漏报
试验中止或暂停	受试者符合退出标准，但是没有退出	受试者符合退出标准，没有及时退出，但是未显著影响受试者的权益和安全
	受试者符合中止治疗标准，但是继续接受治疗
其他	根据不同的方案涉及要求所关注的数据及安全性的考虑不同。

备注：此分类和分级的内容未涵盖所有的分类和分级，仅供参考。各单位或项目组可制定相关SOP进行设定。

三、各方对方案偏离的处理与报告

1、研究者

作为临床试验数据质量保证和受试者权益保护的责任人，研究者有责任和义务在临床试验过程中，努力提高自身的临床试验质量意识，遵循临床试验方案，GCP及相关法律法规，尽最大可能的保证临床试验规范的实施进行，最大限度的保证受试者的安全与权益。

首先，在发生或出现方案偏离时，研究者应立即评价该方案偏离对受试者安全和权益有没有造成影响，并根据情况进行妥善处理。

其次发生方案偏离之后，研究者应如实书面记录方案偏离的全部过程，并根据发生偏离的情况进行评价，包括该偏离对受试者的安全与权益的是否有影响和影响程度，受试者是否可以继续试验还是要退出；该偏离对后续的临床试验数据的收集和评价是否有影响。并根据该研究中心伦理委员会和临床试验机构对方案偏离的处理的SOP进行报告。

再次，研究者应对该方案偏离进行细致的总结，分析该方案偏离出现的原因，是因为不可避免的原因导致的？例如因为方案设计的不合理导致不得不偏离，还是因为研究者自身不依从方案，对GCP意识把控不强导致的？或是受试者的主观或客观的原因导致方案偏离？还是研究者为了消除对受试者紧急的危害，造成的主动偏离？针对不同的原因，提出方案偏离的纠正措施，避免后续的试验中不再出现类似情况。

研究者在向伦理委员会报告方案偏离时，应尽量详细，如实体现出方案偏离的事实真相，如实记录方案偏离的过程和处理措施，并告知伦理委员会该方案偏离是否对受试者安全和权益有影响，是否对临床试验科学性评价有影响。有助于伦理委员会决定审查的方式，决定是否同意试验的继续进行。

2、临床试验机构

（1）重要方案偏离处理

无论是研究者、受试者或申办者有意/无意导致的重要方案偏离，均应由研究者及时递交给临床试验机构及伦理委员会，并由研究者和/或申办者及时进行根本原因、影响分析，同时采取适当的纠正和预防措施，申办者应协助研究者针对研究者导致的方案偏离予以改进，以保证临床试验的良好依从性。如申办者发现研究者有严重的或者劝阻不改的不依从问题时，可终止该研究者继续参加临床试验，并及时书面报告临床试验机构、伦理委员会和药品监督管理部门。同时，申办者和研究者应当采取相应的紧急安全性措施，以保护受试者的安全和权益。

临床试验机构将审阅重要方案偏离的性质和影响程度，必要时启动相应的质控检查了解详情，并严密定期追踪后续情况。

（2）一般方案偏离处理

对于一般方案偏离，均应定期汇报、提交给药物临床试验机构及伦理委员会。研究者和/或申办者定期将一般方案偏离汇总并归类，并对根本原因、影响及处理措施予以分析，采取适当的纠正和预防措施。

临床试验机构将对一般方案偏离报告进行审阅，不需采取额外措施。除非以上一般方案偏离反复发生不改进导致其影响升级为重要方案偏离，则按重要方案偏离作相应后续处理。

3、伦理委员会

伦理委员会通过独立地审查、同意、跟踪审查试验方案等，确保受试者的权益、安全受到保护。研究者应当按照伦理委员会同意的试验方案实施临床试验，未经伦理委员会的同意，研究者不得修改或者偏离试验方案。

方案偏离审查是指对临床试验中发生的方案偏离事件的审查。伦理委员会通过方案偏离审查，跟踪临床试验的开展情况，保护受试者的权益和安全。

一般的方案偏离没有严重影响受试者的权益、安全和健康，建议以年度报告或进展报告形式定期汇报给伦理委员会。研究者和/或申办者定期将一般方案偏离汇总并归类，并由研究者和/或申办者对根本原因、影响及处理措施予以分析，采取适当的纠正和预防措施。

严重影响受试者的权益、安全和健康，或研究数据的完整性、精确性、可靠性的重要方案偏离和为避免研究对受试者的即刻危险的方案偏离，应该及时报告伦理委员会。

方案偏离审查主要关注以下内容

方案偏离的严重程度、对受试者的权益、安全和健康的影响、及影响的程度以及对后续的处理是否得当，方案偏离的处理措施或制定的预防措施是否合理，方案偏离是否影响了试验的风险受益比，方案偏离是否影响研究试验数据的完整性、准确精确性、可靠性。

4、申办者

（1）制定方案偏离评估计划

申办者应在公司层面和项目层面制定方案偏离的评估计划。公司层面的方案偏离评估计划主要明确公司所有实施项目的重要方案偏离和一般方案偏离的定义和处理的流程。针对每个具体的项目，也需要制定项目层面的重要方案偏离和一般方案偏离的定义和处理流程，但是不能与公司层面的定义和流程相违背。

方案偏离评估计划的主要内容包括：

Ÿ   如何识别方案偏离

Ÿ   方案偏离的分级和分类

Ÿ   一般方案偏离升级到重要方案偏离的判断标准

Ÿ   主要项目团队成员在识别方案偏离中的职责

方案偏离评估计划可以是一个单独的文件，也可以将相关的内容体现在申办方的其他重要文件中，例如，临床试验方案、标准操作规程（SOP）、项目管理计划、监查计划、风险管理计划、数据管理计划、安全性事件管理计划、培训计划等。

方案偏离评估计划在临床试验过程中，应根据项目情况及时更新。

（2）方案偏离的处理

方案偏离可以通过监查员的现场监查原始数据和流程，或与研究人员的沟通发现方案偏离。监查员/研究管理团队也可以通过远程/中心化监查，对EDC中的数据报告，统计分析表格及其他临床试验系统 （eCOA,中心影像系统，中心实验室数据报告）等进行监查，以发现方案偏离。

研究管理团队还可以通过数据库中收集的数据，提前进行编程后，通过系统识别的方式及时发现方案偏离，例如通过CTMS，EDC等信息化系统。

每一个方案偏离在被识别后，都要进行分级和分类。方案偏离的分级是根据既定的判断标准确定该方案偏离是“重要方案偏离”还是“一般方案偏离”。方案偏离的分类是确定方案偏离的类型（方案偏离的分类界定参考本文章第二部分）。

申办方应该建立方案偏离的确定流程。除了方案偏离的发现者，应该还需要安排其他研究管理团队成员（例如，医学团队，统计人员，项目管理人员等）进行确认，以确定是否是方案偏离，以及方案偏离的分级和分类是否准确。

申办方应该建立一个电子数据管理平台（CTMS，EDC，e-TMF或其他）或者建立其他替代方案或流程，将重要的方案偏离和一般方案偏离进行归档。

归档后的重要方案偏离和一般方案偏离，能够生成公司或项目团队需要的分析报告，或可以允许申办方进行人工分析。生成的分析报告或经过人工分析后产生的报告，可以为申办方或项目团队提供参考，以改善申办方公司层面或项目层面的方案偏离的处理流程。

在临床研究期间，研究管理团队应该定期审核方案偏离。结合既定的方案偏离评估计划，研究管理团队以确定是否：

Ÿ   目前方案偏离发现的方法（系统识别 /监查发现）是否需要修订

Ÿ   部分项目层面的偏离，是否升级到公司层面

Ÿ   部分一般方案偏离是否升级为重要的方案偏离

Ÿ   修订方案以避免更多的方案偏离

Ÿ   修订方案偏离的评估流程

Ÿ   再次培训研究人员（如必要）

Ÿ   再次培训项目团队（如必要）

Ÿ   从一般方案偏离升级到重要方案偏离的判断标准是否需要修订

（3）方案偏离的报告

在临床试验过程中，重要的方案偏离需要遵守监管当局和伦理委员会/临床试验机构的要求及时报告；申办方应该根据监管当局和伦理伦理委员会/临床试验机构的要求建立及时报告的流程，及时将符合要求的重要方案偏离报告监管当局或伦理委员会/临床试验机构。

在临床试验过程中，监管当局和伦理委员会/临床试验机构会要求阶段性报告一般方案偏离。申办方应该根据监管当局或伦理委员会/临床试验机构的要求建立阶段性报告的流程，确保将一般方案偏离按照要求报告监管当局和/或伦理委员会/临床试验机构。

四、方案偏离的预防措施

1、 临床试验方案设计合理，可操作性强。

研究者应在试验前评估方案在本机构的可操作性，并和申办者充分讨论方案的具体内容。方案内容使用清晰专业的语言描述，使可能发生的方案偏离能被简单、清楚地发现和确认。

2、 建立方案偏离的管理制度和SOP。

申办者应预先设定方案偏离的分类标准，并在数据库锁定和揭盲之前完成分类。研究者要及时报告方案偏离，并与申办者一起分析方案偏离发生的原因，以定期分类汇总，发现问题趋势，监督改进。必要时可在试验过程中进行方案修订。

3、 强化临床试验相关人员培训（包括研究团队、监查员和受试者），保证试验过程严格遵循法规和方案要求。

（1）多数方案偏离发生在试验开始阶段，主要原因是研究团队对方案的理解不足，因此申办者在每个研究中心的启动会/研究者会上都要加强方案的培训，及时答疑。研究者在临床试验期间确保所有参加试验的人员充分了解试验方案及试验用药品，明确各自在试验中的职责。

（2）监查员需熟悉临床试验方案以及项目中关于方案偏离的分类标准和处理程序，并向各中心分享方案偏离的案例，避免类似情况再次发生。

（3）受试者的知情同意过程是保障其依从性的关键，研究者应该从签署知情同意书开始，就对受试者详细解释方案要求，并在研究护士或者CRC的协助下加强对受试者服药和访视要求的宣教，提高受试者的依从性。

4、 有效利用信息化手段，建立质量持续改进体系。

研究过程中通过EDC、CTMS等信息化、智能化工具对研究数据和文件进行实时监测，来确认方案的依从性和GCP监管要求。使用风险管理和信息监测辅助手段，实时审查、监测和跟踪关键研究数据和方案偏离，努力将方案偏离的发生和影响面最小化。

[起草与审核专家组成员]

曹玉、曹国英、方学平、樊兴芳、高志刚、蒋发烨、李洁、孟莉丽、盛艾娟、唐蕾、许重远、杨红英、严菡、赵文婷

参考文献：

[1]《药物临床试验质量管理规范》（2020）

[2]《药物临床试验伦理审查工作指导原则》（2010年）

[3] ICH E3 临床研究报告的结构与内容

[4] NIH Deviation_Violation_examples

[5]卜擎燕,谢立群,熊宁宁.临床试验中偏离方案的管理 [J].中国新药杂志,2012,21(18):2121-2125

[6]TransCelerateBioPharma, Inc.Protocol Deviation Process Guide8-1-2019

[7] MunishMehra,Katharina Kurpanek,MaryrosePetrizzo, etal.The Life Cycle and Managementof Protocol Deviations.Downloaded from dij.sagepub.com at COLUMBIA UNIV on July 9, 2014.