新药临床前研究知多少？

导读

疾病动物模型是药物评价的重要工具，往期我们已经为大家介绍了各种疾病动物模型的构建方法（基因编辑动物、肿瘤动物模型等）及常用的实验操作技术，那么当我们拿到一个新药，需要进行临床前的药物评价时，该如何进行动物实验设计呢？

临床前药物评价需遵循：安全性和有效性原则

新药一般是指化学结构、成分或药理作用不同于现有药品的药物。我国《药品注册管理办法》规定[1]：“新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。”我国的新药分为中药和天然药物、化学药品、生物制品三大类。

一个新药从候选化合物的发现到临床试验的过程中，需要进行大量的临床前试验，以保证新药在人体上使用时的安全性和有效性，即保证安全的前提下且有较好的治疗效果。

根据此原则，临床前药物评价主要包括四个方面的研究（如下图）：

• 药学研究（这部分主要包括理化性质、成药性、质量标准等的研究，鉴于本节主要介绍临床前与动物相关的实验，故不赘述）

• 药效学研究

• 安全性研究

• 药动学研究

图：新药的临床前研究分类

一、药效学研究相关实验设计

药效学研究定义：指对新药预期用于临床的药理作用的研究，即对新药预期用于预防、治疗、诊断作用的研究，用来评价新药的生物活性和确定药物的作用机理。

意义：为了弄清楚这个新药是否有效。

药效学实验分类：主要包括体外细胞和酶系统试验、离体动物组织试验和整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）。

其中，动物试验方案的设计需要注意以下几个方面：

1. 动物的选择

根据研究目的选择相应的等级、种属、年龄、性别、体重的动物，一般选择对研究药物的反应与人接近的动物品系（如前期采用大小鼠，后期再选用等级更高的动物，如猴子、狒狒等）；

2. 疾病动物模型的确定

疾病动物模型是指各种医学科学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物。宜使用成熟的、规范的、公认的动物模型，且遵循相似性、可重复性、可控性及经济性等原则；

3. 给药途径

宜与推荐的临床用药途径保持一致；从新药研发角度来说，能口服最好！然而并非所有药物或者病症都适合口服，在具体实验研究中我们应该选择最合适的给药方式；

4. 剂量

应做多种剂量的药效反应，一般会做剂量爬坡实验，如从不起作用的低剂量开始逐渐按倍数加大剂量，进而绘制剂量效应曲线，找到确保安全条件下的最佳药效的剂量范围；

5. 观察指标

观察与疾病密切相关的客观指标，保证特异性、灵敏性和重现性，并准确记录，如研究药物的抗肿瘤效果，我们一般需要观察并记录肿瘤体积和小鼠体重，同时还需要一般特征如外观、行为、心、肝、肾等重要器官的肉眼和病理观察；

6. 对照原则

对照原则是试验研究的基本原则。药效学试验至少应包括空白对照和阳性对照，必要时可增设溶媒或赋形剂对照组。

 

二、安全性研究相关实验设计

安全性研究定义：新药临床前安全性评价是为了获得药物剂量与毒性作用的相关性、毒性作用的性质和选择性以及安全剂量范围等信息，为预测药物临床应用安全性评价提供科学依据。

意义：确保药物的安全性是一切临床试验的前提，药物非临床安全性评价研究是药物研发的基础性工作，必不可少。发生于20世纪50年代的“反应停事件”，举世震惊，到现在依然让大家心有余悸。

因此，为保证药物非临床安全性评价研究的质量，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》，CFDA专门制定了《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）（国家食品药品监督管理总局令第34号），并于2017年9月1日起施行[2]。GLP适用于为申请药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究的相关活动。

新药临床前安全性评价主要包括哪些内容呢？

1. 全身性毒性试验  主要包括一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验；

   
   

2. 局部毒性试验   主要包括刺激试验、过敏试验、溶血试验；

   
   

3. 特殊毒性试验    主要包括致癌/致畸/致突变试验、免疫毒性试验、生殖毒性试验；

   
   

4. 药物依赖性试验  主要包括精神药理学试验、躯体依赖性试验、精神依赖性试验；

 

三、药动学研究相关实验设计

药动学研究定义：研究包括药物的吸收、分布、代谢和排泄 (ADME)，给出有关药物动力学参数，其药动学参数一般包括血药浓度-时间曲线下面积 (AUC)、半衰期 (t1/2)、达峰浓度 (cmax)、达峰时间 (tmax)、表观分布容积 (Vd)、血浆清除率 (CL)、生物利用度 (F) 等。根据这些参数可以研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的量变特征，指导临床用药方案的制定。

意义：是保证新药在临床上的安全性和有效，为临床安全合理用药提供参考。

例如，我们可以根据下面的药时曲线图及相应药动学参数来判断臭椿酮在大鼠体内的药动学性质：

图：臭椿酮在大鼠体内的药时曲线图[3]

表：臭椿酮在大鼠体内的药动学参数[3]

那么，新药临床前药动学研究主要的研究内容包括哪些呢？

1. 血药浓度-时间曲线及药代动力学参数的计算
   

2. 生物利用度和生物等效性，必要时应研究影响药物吸收的因素

3. 药物的分布：器官组织分布及血浆蛋白结合率

4. 药物的代谢：代谢产物、代谢途径、代谢速度及程度

5. 药物的排泄：确定主要的排泄途径

 

综上，本文主要对新药临床前的药效学研究、安全性研究和药动学研究等相关实验设计作了简单的介绍。需要切记的是，药物安全性和有效性都是必不可少的原则，不可顾此失彼。接下来会对每一个部分的研究进行展开讨论，希望大家可以持续关注，一起看看药物如何从临床前走到市场。

参考资料

[1] 《药品注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第28号). 2007年10月.

[2] 《药物非临床研究质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局令第34号). 2017年9月.

[3] Ang Chen, Xuan Qin, Jian Lu, Zhengfang Yi, Mingyao Liu, Xin Wang. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 102 (2015) 514–518.