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目的：总结米非司酮序贯米索前列醇颊含片的药物流产方案应用于妊娠70天内孕妇的临床效果以及不良反应。 数据来源：以“米非司酮+药物流产”和“米索前列醇+颊含片”为关键词检索到的自2005年11月至2015年1月发布于Pubmed和ClinicalTrials.gov的相关研究及其参考文献。 筛选研究的方法：研究报告将孕70天之内应用米非司酮及米索前列醇颊含片作为药物流产方案的临床结果，纳入研究范围。且排除了重复的数据。表格制作、数据整合及结果：纳入了以33,846名孕70天内女性为样本的研究共20个，根据完整孕周妊娠天数的孕龄将样本分组(例如，≤49天，50-56天，57-63天，64-70天)，每组的治疗有效率和继续妊娠率为组内总体概率，汇总结果时列出相应的不良反应。在妊娠天数<> 结论：对于孕63天内的门诊患者，米非司酮间隔24-48小时后应用米索前列醇颊含片可有效终止妊娠。对于妊娠大于63天的患者，米非司酮联合米索前列醇颊含片用药间隔在24小时以内的临床效果需要进一步的数据证实。 在美国，越来越多的人选择药物流产这一方式来终止妊娠。2011年总计约239,400人次接受药物流产治疗，同比2008年增加了20%[1]。根据以往临床研究的结果，目前FDA批准的可应用于孕49天之内的药物流产方案为口服米非司酮600mg及48小时之后口服米索前列醇400 μg[2]。自美国FDA于2000年批准的相关试验证实，即使在孕49天以上的人群中，采用小剂量米非司酮联合大剂量米索前列醇的方案有较好的药物流产效果。从口服到经阴道给药、颊粘膜给药、舌下给药的途径演变，也引起了临床效果和不良反应的相应变化[3,4]。美国、英国及其他国家依照循证医学原则制定的指南明确指出目前美国FDA认定的药物流产方案在临床有效率及不良反应发生率上均优于其他方案[3,5]。 图1 筛选纳入系统综述研究的流程图 以前在美国，米索前列醇经阴道给药是常见的方式，但此后一些药物流产之后出现双酶梭状芽孢杆菌(Clostridium sordellii)严重感染的病例报道引发了人们对米索前列醇经阴道给药的重新思考，关于其他给药方式的选择的研究就此展开。虽然最终结果证实经阴道给药并非导致感染的原因，但在美国计划生育联合会(Planned Parenthood Federation of America)之后的安全评估中证明，虽然药物流产中重症感染是罕见的并发症，但将米索前列醇的给药方式改为颊粘膜吸收，除了筛查性传播疾病并常规预防性应用抗生素降低了重症感染出现的几率[7]。 采用米索前列醇的颊含片制剂，是药物被吞下之前的30分钟保留在牙齿和牙龈之间颊囊的空隙中。和以往口服时迅速吸收不同，这些药物会被缓慢吸收，减少了首过消除对药物浓度的影响。口服米索前列醇之后血药浓度在30分钟达到最高，但在120分钟后迅速下降[8]。相比之下，颊含片的血药浓度会缓慢升高，平均在75分钟达到峰值，之后在几小时后缓慢下降[8-10]。 近十年来，米索前列醇颊含片联合米非司酮已成为常用的药物流产方案。但在已发表的文献中缺乏明确的临床效果数据。本文将以系统综述的形式总结米非司酮联合米索前列醇颊含片在孕70天以下人群作为药物流产方案的临床结果和不良反应。 数据来源 在PubMed(http://www.ncbi.nlm./)中以“米非司酮+药物流产”和“颊粘膜+米索前列醇”为关键词检索从2005年11月1日至2015年1月31日发表的验证上述方案在孕70天内女性中临床结果的文献。2005年11月，第一例关于米非司酮联合米索前列醇颊粘膜给药报道的出现，故本研究以此为最早期限[11]。此外检索了所有上述文章的参考文献，并筛选出符合条件的文章。最后，在ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrial.gov)上搜索所有已完成的采用米非司酮联合米索前列醇颊含片进行药物流产的随机对照试验。 表1 米非司酮联合米索前列醇颊含片作为药物流产方案应用于孕70天内孕妇的有效率和继续妊娠率
表2 米非司酮和米索前列醇颊含片间隔24小时应用于孕63天内孕妇的有效率和继续妊娠率
如未特殊标注，数据均为个数(%)形式； 所有记录均基于患者的最终临床结果(无随访结果的患者信息未包括在内)； *有5名患者在随访结果中未明确具体孕天数，本试验中假设为49天及以下； **只重新计算了怀孕时服用米非司酮和米索前列醇颊含片的患者数据。 表3 米非司酮和米索前列醇颊含片间隔24-48小时应用于孕63天内孕妇的有效率和继续妊娠率 注：NR，未报告； 如未特殊标注，数据均为个数(%)形式； 所有记录均基于患者的最终临床结果(无随访结果的患者信息未包括在内)； *文章发表时将数据分为28天或以下、28-34天、35-41天、42-48天、49-55天、56-59天各组；试验中所有孕59天以内女性的结果均计入试验统计范围，但本实验只计入孕48天或以下特定孕周数的数据； **文章分为49天或以下、50-63天、64-70天组；所有孕63天以内女性的结果均计入试验统计范围，49天及以下的数据计入孕周数统计； ***研究包括了孕57-70天内的女性，本实验只计入57-63天的数据； ****研究将数据分为49天及以下和50-63天组，本实验只计入49天或以下的数据计入孕周数统计。 筛选研究 所有研究孕10周内药物流产时使用米非司酮联合米索前列醇颊含片的临床效果的试验均符合纳入条件，未见临床结果的试验将被排除。如果已发表的文献中存在重复的数据来源，研究中会排除数据量较大的研究。 表4 孕63天内患者经米非司酮联合米索前列醇颊含片初期治疗后因妊囊持续存在追加米索前列醇治疗的情况 注：如未特殊标注，数据均为个数(%)形式； 所有米非司酮均为200mg口服； *此试验未报告可应用追加计量米索前列醇患者的总数，无法计算比例； **研究包括孕70天以内的患者情况，但本实验只纳入了孕63天内的数据； ***对试验中11名受试者1周后进行评价，计入最后的成功率。 本文两位作者分别提取并汇总各文章中的第一作者、文章发表年、开展试验的国家、实验设计、研究对象的孕天数、样本数量，和随访情况、包括再次使用米索前列醇剂量在内的药物应用方案、治疗效果、继续妊娠的概率、并发症和不良反应信息。 表5 孕63天内患者应用米非司酮联合米索前列醇颊含片及口服剂型药物流产时的并发症对比
注：ED，急诊科；NR，未报告； 如未特殊标注，数据均为个数(%)形式； 所有米非司酮均为口服给药； *原因包括医疗需求，不全流产，妊囊持续存在和患者意愿； **4名患者(1.9%)接受了静脉药物治疗，但急诊就诊和住院的患者并无用药详情； ***研究包括了孕70天内的患者，本实验只纳入孕63天以内的患者数据； ****在总体问827名孕49天以内的患者中几率为6.9%。 根据完整孕周数将样本分组(例如，等于或小于49天，50-56天，57-63天，64-70天)，每组的治疗有效率和继续妊娠率为组内总体概率。有效率在此定义为完全排出，无需手术干预的概率。如果某些研究结果未提供上述分组的数据，如果可能，则根据文章中提供的原始数据重新计算出孕周数，如不能可靠的计算出，则将本试验中的孕周数据排除在外。每个研究中的结果指标将被重新计算，以除外受试对象中在治疗时并未怀孕的情况。之后将不同实验的数据汇总，根据米非司酮和米索前列醇之间不同的给药间隔统计出不同的有效率和继续妊娠率及随访结果。根据不同情况采用Fisher精确检验或χ2分析对比不同孕天数组的结果。P=0.05视为统计学有效。 结论 在搜索到的443篇文献中，我们选取了28个符合临床试验要求的全文，并对其参考文献在clinicaltrial.gov网站进行检索，未见可纳入研究的临床试验。之后排除了8个在试验中重复出现的记录和3个未采用米索前列醇颊含片给药的试验。此外，排除了另外一个同时使用米非司酮和米索前列醇颊含片的预试验，此实验证明其有效率很高，但并不能让人接受[12]。本综述中列出的20个研究方面为米非司酮和米索前列醇颊含片间隔24小时以上在孕70天以内的孕妇中用于药物流产的效果。研究筛选按照PRISMA和荟萃分析指南的形式报告(图1)。纳入试验的各个研究之间对于初步结果的定义相似。所有试验中均将成功流产定义为在随访期之内未经干预而妊娠组织从子宫完全排出。绝大多数试验将继续妊娠定义为在试验的随访过程或有临床指征时的超声检查中见到成活的妊娠组织，除一个试验定义将随访检查发现子宫体积增大与存活的继续妊娠一致[13]。 表6 孕63天内患者接受米非司酮联合米索前列醇颊含片及口服药时不良反应发生率的报告对比
注:NR，未报告； 如未特殊标注，数据均为个数(%)形式； 所有米非司酮均为口服给药； *研究中包括孕70天以内的女性，本实验只纳入了孕63天内女性的数据； **有2名患者实际孕天数大于64天，但无具体天数报告。 在本试验中，33,846人在实施药物流产时，米非司酮联合米索前列醇颊含片的总体有效率为96.6%，继续妊娠率为0.8%(表1)。但三篇报道[14-16]中有332名女性孕天数在64天至70天之间，其中304名均来自同一临床试验[14]。在64-70天内孕妇的总体有效率为93.1%，继续妊娠率(n=306)为2.9%，而孕57-63天人群的继续妊娠率(n=2,119)为1.8%(P=0.19)。 有6个试验(n=1,415)验证了女性使用米非司酮及间隔24小时使用米索前列醇颊含片的结果(表2)。本文根据孕天数进行分组的结果为孕≤49天有505人，孕57-63天有129人及孕57-63天有49人。除一个试验采用200 mg米非司酮和400 μg米索前列醇颊含片之外[21]，其他试验均采用200 mg米非司酮和800 μg的米索前列醇颊含片方案[13,17-20]。其中一个研究包括未怀孕但接受治疗的女性，其结果被重新计算，只考虑怀孕女性的临床结果[13]。 有14个研究(n=32,099)调查了服用米非司酮后24-48小时之间使用米索前列醇颊含片的临床结果(表3)。3个研究中未见预先设定孕天数范围数据，其相关的临床结果未纳入对应组内分析[14,22,23]。报告时不同组的样本量分别为等于或小于孕49天12,050人，孕50-56天为2032人，孕57-63天为2153人。除1个报告使用400 μg米索前列醇颊含片的数据外[31]，其他试验均基于800 μg剂量[11,14-16,20-30]。其中1个研究统计了不同患者使用米非司酮和米索前列醇间隔的准确时间，结果显示患者在家服用米非司酮的间隔平均为48小时(25-52小时不等)，而在诊所服用者平均间隔为47小时(26-54小时不等)[28]。 研究显示，在孕天数大于63天的患者使用药物时，米非司酮和米索前列醇之间的给药间隔为24小时和24-48小时内总体有效率有明显不同(分别为94.2%，96.8%，P<>P=0.46)，孕50至63天的有效率分别为92.1%和96.3%(P=0.09)。有2个研究给药间隔为36-48小时的结果[27-31]，有1个分析了间隔为48小时的情况[23]。当上述3个实验的结果不计入间隔24-48小时组时，得出的总体有效率依然有统计学意义(分别为94.2%和96.8%，P0.001),孕等于或小于49天的患者中有效率分别为96.8%和98.2%(P=0.4)，孕50至63天的有效率分别为92.1%和96.3%(P=0.08)。 从结果看来，孕63天以上的总体继续妊娠率在24小时和24-48小时的给药间隔时无明显差异(分别为1.3%和0.8%，P=0.10)。某些采用米非司酮联合米索前列醇颊含片的试验如在随访时发现仍有孕囊存在，允许患者选择追加米索前列醇治疗，但罕见相应结果的报道。表4列出了上述情况追加米索前列醇的成功率。在这些临床试验中，如果患者在随访时仍继续妊娠医生会建议行清宫术，但如果发现无活性的妊娠(nonviable pregnancy)，则会采取期待疗法、清宫术或者追加米索前列醇治疗。总体看来，接受第二剂米索前列醇治疗的患者成功排出妊娠组织的概率介于91.0%至100.0%之间。某些试验中报告的药物流产不良反应见表5。在接受米非司酮联合米索前列醇颊含片治疗的孕49天以上患者中，因继续妊娠之外的原因行手术的概率在1.8%至4.2%之间，这小于有报道的接受米非司酮联合口服米索前列醇的患者有6.5%行手术这一概率[2]。输血和感染不常见，发生率非别约为0.03-0.6%和0.01-0.5%。急诊就诊(2.9-3.7%)和住院治疗(0.04-0.9%)的概率则在不同研究中差别较大。 已知的治疗相关不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、无力、头痛、头晕和体温调节异常(如发热、寒战)。表6对比了米非司酮联合口服和颊粘膜给药的米索前列醇治疗已报告的副作用。恶心这一不良反应在颊含片中出现较少，但腹泻、发热和头晕的出现率高于口服制剂。 讨论 自10年前第一例报道开始，超过30,000名女性参与了关于米非司酮联合米索前列醇颊含片用于药物流产的研究。这些研究证实孕63天以上的门诊病人采用米非司酮后间隔24至48小时使用米索前列醇有很好的终止妊娠效果。此种方案FDA已认可，其用药方式成功流产率可达到92%以上[2]。此外，与口服米索前列醇不同，米索前列醇颊含片降低了非继续妊娠的其他因素导致的手术清宫几率。根据定义不同和研究人群不同，各个研究之间的不良反应发生率存在差异。总体上看，对两种方案的不良反应进行比较后，米索前列醇颊含片耐受度好，受试者的接受度更高[18,19,21,24]。 尽管现有数据更支持药物流产时使用米索前列醇颊含片，但特别是间隔在米非司酮24小时这一情况仍存在争议。根据现有文献，米非司酮间隔24小时使用米索前列醇颊含片的总体有效率低于间隔24至48小时之间(分别为94.2%和98.1%)。由于采用24小时间隔研究的样本量小于和24至48小时间隔的样本量，无法推断出是否在给药间隔接近48小时的情况下有效率更高。此外检索到的研究中孕50-56天的患者有129例，孕57-63天的患者仅有49例，同时也缺乏推荐给药间隔为24至48小时患者的准确服药时间。只有一个研究报道了米非司酮和米索前列醇颊含片准确的给药间隔，中位数在47至48小时之间。 另一个显著的局限是现有数据缺乏孕63天以上女性应用米非司酮联合米索前列醇颊含片的记录。文献中孕64至70天的样本只有332名，仅占所有药物流产时采用米索前列醇颊含片样本数的1%。现有数据对其有效率和不良反应的证据仍不足，故孕63天以上女性应用米索前列醇颊含片作为门诊药物流产方案时应慎重。 此外，正因为米非司酮联合米索前列醇颊含片有很好的效果，关于初始治疗无效后追加米索前列醇剂量的研究需要进一步展开，以取得大量所需数据。有一部分已完成的试验采用米索前列醇经阴道给药方式[32]；但关于重复给药时予米索前列醇颊含片的研究则较少(表4)，这些有限的数据支持重复给药时米索前列醇颊含片的效果。采用药物流产的女性大多数强烈希望避免手术治疗，因此只要临床效果肯定，患者会倾向于非清宫术的方案。这些研究未报告期待疗法的成功率，但大多数存在无心管搏动孕囊的患者最后都会排出妊娠物[33]。但即使如此，依然可以追加使用米索前列醇，帮助患者更早终止妊娠并且是妇女更合理的选择。 本研究为医生提供了药物流产时采用米非司酮联合米索前列醇颊含片的临床证据。本系统综述包括了我们可以检索到的所有使用米非司酮及米索前列醇颊含片用于早期妊娠药物流产的全部研究。值得注意的是，采用这种方式的临床证据主要来自于两个大型回顾性研究的结果[26,30]，这两个实验数据占总体的76%。为了最小化异质性，本研究在分析总体有效率和继续妊娠率之前将样本依据米非司酮和米索前列醇颊含片的给药间隔分组。关于米非司酮和米索前列醇颊含片的给药间隔为24小时以内的有效率，特别是在孕49天以上的人群中，需要进一步的实验证实。但在此证据成为临床标准流程之前，需要更多的孕63天以上患者的数据证实其有效率。获得更多高质量数据之后，妇产科医生就能为患者的医疗提供最佳的循证医学支持。 来源：中国妇产科网 |
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