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“人与动脉同寿（A man is as old as his arteries）” 这句名言到底最早出自谁之口已经难以考究了，有说是现代医学之父 William Osler，也有说是年代更早的，被称为“英国的希波克拉底”的 Thomas Sydenham。不管是哪位，都在明晃晃地告诉我们，血管健康对衰老和寿命的重要性。  “生命的血管之树”——Madeleine Mollet 绘画作品 随着年龄的增加，血管也会出现衰老。心脏的主动脉会因衰老而变得僵硬、血管壁变厚，导致血压升高，心肌肥大，影响心脏泵血。然而，血管的衰老并不仅仅是指动脉，毛细血管也同样会衰老，表现为数量上的减少和血管壁的增厚，物质交换受阻，而人体中器官和组织的功能又恰好是非常依赖毛细血管系统物质交换的正常运行的。 过去的研究发现，常见的老年疾病和症状，如阿尔茨海默氏病、骨质疏松、肌肉减少以及肝脏的功能减退都与毛细血管的减少有关 [1]。而且在衰老过程中，不仅血管少了，血流量也会减少，红细胞产生速度变慢，容易导致失血后难恢复和老年性贫血。这些因素综合起来，使得有研究人员提出，毛细血管的减少和血流量的下降是年龄相关死亡的主要原因所在[1]。 不过好在，这一切还可以挽救，因为我们有生成新血管的能力。新血管生成需要生长因子（VEGF 和 FGF）等条件的刺激，激活老血管中的内皮细胞，像“发芽”一样在老血管的基础上逐渐形成新血管。除了生长因子，去乙酰化酶 SIRT1 也可以做到这点。SIRT1 在衰老的过程中减少，而它的激活是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖性的 [2]，因此，理论上来说，补充 NAD+ 的前体物质，增加 NAD+ 的量，就能促进新血管生成。  在前不久的《细胞》杂志上 [3]，哈佛医学院 David Sinclair 教授的团队就发现，把前体物质烟酰胺单核苷酸（NMN）补充给小鼠之后，NAD+ 的水平增加，SIRT1 激活，Notch 信号通路被抑制，血管内皮细胞的增殖能力增强，同时凋亡减少，不仅增加了新生血管，还阻止了老血管的“崩溃”，改善了衰老小鼠整体的毛细血管系统结构。  David Sinclair 教授 说来也巧，这个研究发表之后没几天，《自然通讯》杂志上也发表了一个关于补充 NAD+ 前体物质保护心血管的 I 期临床试验 [4]，不过这个试验用的是另一种前体物质，烟酰胺核糖核苷（NR），它可以进一步转化为 NMN。 参与试验的 24 名 55-79 岁的老年人和“准老年人”口服补充 NR 六周，结果发现 NAD+ 的水平平均提高了 60%。根据最新的高血压标准，这些志愿者中有 13 人处于血压较高或是高血压 1 期（120-139mmHg/80-89mmHg）, 补充 NR 使他们的收缩压降低了超过 9mmHg，根据以往的高血压药物临床研究 [5]，这种程度的下降可以将心血管事件的发生风险降低 25%。 除此之外，志愿者们的颈动脉 - 股动脉脉搏波速度（cfPWV）也呈下降趋势，平均下降了 41.5m/s。cfPWV 是目前衡量主动脉僵硬程度的“金标准”[6]，速度越快，动脉弹性越差，僵硬程度越高。 虽然 cfPWV 这个结果在多次校正后被认为没有统计学意义，可能是因为 I 期临床人太少了的关系，但至少研究结果看起来，NAD+ 的补充对心血管是有保护趋势的。不仅对毛细血管和动脉有好处，在 Sinclair 教授的研究中，他们还发现 NAD+ 改善了血流量，而另一个信号分子也起到了这些作用，它就是硫化氢（H2S）。这个臭鸡蛋味气体的代表居然和改善血管衰老扯上关系了？  莫名感觉还挺萌的...... 还真不是瞎说，不仅以前就有研究指出硫化氢在血管生成中发挥作用 [7]，这次 Sinclair 教授也发现，硫化氢前体物质的补充确实提高了 SIRT1 酶的水平，使得内皮细胞迁移增加，新生血管也随之增加，而且要是和 NMN 联合使用，效果就更好了。 这边是“研究结果”的硫化氢到了另一边又成为了一个“研究灵感”。在 Sinclair 教授的研究登上《细胞》的同一天，哈佛大学公共卫生学院的 James Mitchell 教授也在《细胞》上发表了一篇研究 [8]。他的团队在几年前发现，限制甲硫氨酸摄入的饮食方式会增加硫化氢的水平[9]，由此他们推测，限制甲硫氨酸是不是也能改善血管衰老呢？  James Mitchell 教授 研究人员给小鼠设计了一种低甲硫氨酸且缺乏半胱氨酸（另一种含硫氨基酸）的饮食，经过 2 个月的喂养，这些小鼠骨骼肌中的毛细血管数量果然比对照组更多。 如果只是这样，那是不可能登上《细胞》杂志的，研究人员在后续的实验中搞清楚了其中的机制。和 Sinclair 教授一样，Mitchell 教授也发现，在限制了甲硫氨酸摄入，增加了硫化氢水平后，内皮细胞的迁移和从老血管中“发芽”的数量增加了。 进一步的研究发现，GCN2/ATF4 通路在这个过程中被激活，GCN2 激酶是一种氨基酸“感受器”，在氨基酸缺乏时被激活，下游的 ATF4（转录激活因子 4）也随之增加，调控生长因子 VEGF 的表达水平升高，刺激了血管的生成。 这一系列的研究结果对于逆转血管衰老来说意义重大，无论是饮食还是药理上，而且对肿瘤治疗中的抑制新生血管形成也有所启发。“我们相信我们的研究结果对于治疗由血管衰老引起的诸多年龄相关疾病有非常大的帮助。”Sinclair 教授如是说 [10]。 参考资料： [1] Le Couteur D G, Lakatta E G. A vascular theory of aging[J]. 2010. [2] Haigis, M.C., and Sinclair, D.A. (2010). Mammalian sirtuins: biological insightsand disease relevance. Annu. Rev. Pathol. 5, 253–295. [3] Abhirup Das, et al. Impairment of an Endothelial NAD+ -H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging. Cell, 2018, 173, 74–89 [4] Martens C R, Denman B A, Mazzo M R, et al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 1286. [5] SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(22): 2103-2116. [6] Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications[J]. European heart journal, 2006, 27(21): 2588-2605. [7] Tao, B.B., et al. VEGFR2 functions as an H2S-targetingreceptor protein kinase with its novel Cys1045-Cys1024 disulfide bondserving as a specific molecular switch for hydrogen sulfide actions in vascularendothelial cells. Antioxid. Redox Signal,2013, 19, 448–464. [8] Longchamp A, Mirabella T, Arduini A, et al. Amino Acid Restriction Triggers Angiogenesis via GCN2/ATF4 Regulation of VEGF and H 2 S Production[J]. Cell, 2018, 173(1): 117-129. e14. [9] Hine C, Harputlugil E, Zhang Y, et al. Endogenous hydrogen sulfide production is essential for dietary restriction benefits[J]. Cell, 2015, 160(1): 132-144. [10] https://www.hsph./news/press-releases/sulfur-amino-acid-restriction-diet-blood-vessel-formation/ |
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