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靶向药有千般好：有效率高、副作用小、生活质量改善明显、延长生存期……但是，靶向药有一个弊端，或长或短，终归有一天是要耐药的：第一代EGFR靶向药，易瑞沙、特罗凯、凯美钠，平均管用的时间大约也就9-11个月；第一代ALK抑制剂，克唑替尼，平均管用的时间也不超过1年；而绝大多数抗血管生成的小分子抑制剂，如乐伐替尼、卡博替尼、安罗替尼、舒尼替尼、索拉菲尼、瑞戈非尼等，治疗肠癌、肝癌、肾癌、软组织肉瘤、肺腺癌等，平均管用的时间，大多徘徊在几个月到一两年不等。 如何推迟靶向药的耐药时间，是一个很多病友都关心的问题。解决这个问题，有两个思路： 第一个思路，研发更牛逼的、更高级的新药。比如，对第一代EGFR、ALK抑制剂耐药的病人，可以用更新一代的靶向药，无疾病进展生存时间可以大幅度延长。在晚期EGFR突变的非小细胞肺癌中，目前越来越多的证据支持，直接使用第三代靶向药AZD9291作为一线治疗；而第二代ALK抑制剂，艾乐替尼取代克唑替尼，成为晚期ALK突变的晚期肺癌一线治疗，已经成为共识。 第二个思路，联合治疗。今天，贝塔博士举几个具体的例子。 EGFR抑制剂联合化疗：耐药时间平均推迟半年 携带EGFR敏感突变的晚期肺癌，截止目前，大多数病友首选的靶向药是第一代EGFR抑制剂，比如易瑞沙、特罗凯、凯美钠等，中位无疾病进展生存时间大约在9-11个月。已有不少小规模临床试验提示，如果化疗联合靶向药一起用，能将耐药的时间平均推迟半年左右。 2016年9月，JCO杂志发表了吉林省肿瘤医院程颖院长和台湾大学杨泮池教授的重磅研究成果，一个二期临床试验：入组了195名初治的EGFR突变的晚期肺癌患者，2:1分配到两个实验组——A组接受易瑞沙 培美曲塞治疗，B组仅接受易瑞沙治疗。 结果显示：A组的中位无疾病进展生存时间为15.8个月，B组为10.9个月；从开始接受治疗到药物耐药，A组的平均时间是16.2个月，B组是10.9个月——加上培美曲塞，耐药的时间，被平均延长了5个月。这种优势，在19外显子缺失突变的人群中，更明显:培美曲塞的加入，将耐药时间从11.1个月推迟到了17.1个月，延长了半年！ EGFR抑制剂联合贝伐：多机制联合 贝伐是一个抗血管生成的靶向药，靶点是VEGFR，目前已经被批准联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌。而我们常说的肺癌靶向药，主要指的是靶向EGFR、ALK、ROS-1等驱动基因的小分子抑制剂。那么，如果让EGFR抑制剂和贝伐联合使用，会有什么效果呢？ 2014年的Lancet oncology早就给出过初步的答案：一项入组154名携带EGFR突变的晚期肺癌，1:1分组，一组接受特罗凯 贝伐治疗，一组接受特罗凯治疗。结果显示：联合治疗，能将耐药时间从9.7个月延长到16.0个月。 此外，今年5月Lancet Respir Med又发布了一项类似的二期临床试验结果：特罗凯联合贝伐单抗，对于一开始就同时携带有EGFR敏感突变和耐药突变（T790M）的患者，依然是有效的——无疾病进展生存时间为16.0个月，1年的无疾病进展生存率为68%。 达拉菲尼 司美替尼：13%癌友，临床治愈 一直以来，很多人坚信：对于晚期癌症，只有免疫治疗才有机会实现临长期生存，靶向药迟早是会耐药的。然而，近期，JCO杂志发布的一项双靶向联合治疗长期随访数据，似乎在挑战这种观点——靶向药，联合使用，搭配的好，也有机会实现临床治愈。 这是一项入组了162名BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤的随机对照试验，分成3组：1组仅接受达拉菲尼150mg 每天2次治疗（D组），1组接受达拉菲尼150mg 每天2次 曲美替尼1mg 每天1次（D T 150/1组），1组接受达拉非尼150mg 每天2次 曲美替尼 2mg 每天1次（D T 150/2组）。D组如果耐药后，允许交叉到D T组，随访5年。 这项研究的有效率和副作用的数据，基本和先前报道过的没啥差别。关键的关键，是这次更新的数据，有两条曲线特别牛逼： 接受双靶向药治疗的病人，在4年和5年的时候，均有9%（D T150/1组）或13%（D T150/2组）的病友无疾病复发、进展。曲线表现为一条拖尾的长长的水平线。总生存曲线也是类似，4年和5年的时候，均有33%的病人还活着——言外之意，有一小部分病友疗效保持了4年的，后续就不再掉队了，到第五年的时候，全员到齐。 达拉菲尼 曲美替尼治疗，让10%左右的病人，疗效保持了5年一直没有复发和进展，让生存曲线出现了长长的平台期，这是非常令人振奋的消息。如果继续随访下去，到10年的时候，依然有10%左右的病友“与癌共舞”，那基本可以宣布该方案让这一小部分幸运儿实现了“临床治愈”。 ps：写科普很辛苦，癌友看病更不易。贝塔不求打赏，底部广告酌情点击一下，给熬夜写作的博士续一杯咖啡，感谢你的理解和支持！ 肿瘤诊治咨询 加入病友微信群 抗癌新药新技术 免费的新药临床试验 欢迎添加贝塔博士微信号 （Doctor_Beta) 给你的抗癌之路添个帮手 欢迎点赞并转发，感谢支持 参考文献 1. Cheng Y, Murakami H, Yang PC, et al. Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3258-66. 2. Rosell R, Dafni U, Felip E, et al. Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIEF): an international, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2017 May;5(5):435-444 3. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1236-44 4. Long-Term Outcomes in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Who Received Dabrafenib Combined With Trametinib. J Clin Oncol. 2017 Oct 9:JCO2017741025 5. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al: Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 367:1694-1703, 2012 |
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