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文|菠萝 （一）
2019年的AACR上，来自上海胸科医院的陆舜教授做了关于国内原创c-MET抑制剂沃利替尼（Savolitinib）在肺癌中精准疫疗的重磅研究，受到很多人的关注。 有些患者的治疗效果是很惊人的。比如下面这位，纵隔有两个巨大的肿瘤，一个直径11.2厘米，一个6.6厘米！用药后，肿瘤很快就缩小，一年后依然控制的非常好。 说起肺癌中的靶向药，可能很多人只知道针对EGFR或ALK的药物，今天就借陆教授这个研究，介绍一下c-MET抑制剂。为什么很多试验以前都失败，而最近却看到成功曙光？到底谁可能从它获益？ c-MET抑制剂，顾名思义，是针对c-MET这个蛋白的靶向药物。 和EGFR和ALK一样，c-MET也属于细胞表面的受体蛋白。正常情况下，它的活性受到外界信号调节，一旦被激活，就能启动信号，促进细胞生长或转移。 科学家很早就发现，很多癌细胞，包括50%左右的肺癌细胞表面都有很多的c-MET蛋白，因此大家猜想，它可能是推动癌细胞生长的重要信号。如果开发药物来特异地抑制它的活性，就有可能阻止癌细胞生长，甚至杀死癌细胞。
和潮水一样，c-MET靶向药的第一波浪潮，来得快，去得快。 但有人坚持，因为虽然整体效果差，但在极少数患者身上，c-MET抑制剂确实是有效的，有时候还非常有效！ 关键问题：这些人到底有啥特点？ 这次陆教授的研究，就是回答了这个问题。 包括陆教授在内，国际上很多科学家一起努力，发现有一类肺癌患者对c-MET抑制剂特别敏感，但他们只占肺癌总数的2%左右。如果不做筛选，100个患者可能只有两个有效。 难怪以前临床试验结果看起来这么差。 但现在是精准医疗时代，如果我们能把这2%的患者提前筛选出来，那效果就截然不同了！ 陆教授的研究结果证明了这一点！ 做了筛选后，沃利替尼在非小细胞肺癌患者中的客观有效率（肿瘤显著缩小）超过50%，疾病控制率（肿瘤不进展）更是超过90%！ 截至报告之时，很多患者依然还在治疗中。最长的一位患者已经用了超过两年，肿瘤依然处在缩小的状态！ 重要的是，沃利替尼能穿透血脑屏障，对脑转移患者也有效。下图就是一个70岁患者的案例，不到两个月，肺癌转移到脑部的肿瘤已经得到控制，而且半年以后依然没有复发。 c-MET靶向药并非没用，而是一直用错了地方！ 一旦找对了患者，效果是让人欣喜的！这就是科研和精准医疗的力量！ （二） 看到这里，大家肯定要问：这2%响应的患者到底有什么特征？ 答案：c-MET基因14号外显子缺失！ 具体什么是“14号外显子缺失”，以及它带来什么生物学变化，比较复杂，这里就不具体展开了。大家只要记住，c-MET的这个特殊突变，会导致这个信号通路被持续的激活。携带这个突变的癌细胞，也特别依赖这个基因。 以前研究失败，是因为我们没太搞明白c-MET在肺癌中的生物学，所以错误地认为只要表达c-MET蛋白，靶向药就会起效。其实，仅仅表达这个蛋白，并不代表癌细胞依赖这个信号通路。真正离不开的，是携带特殊的c-MET基因14号外显子缺失的肿瘤细胞。 这一类患者有个特点，就是没有EGFR突变，也没有ALK突变，完全靠着c-MET突变带来的强烈信号来维持生长。因此，一旦用沃利替尼这样的靶向药把这个信号掐断，癌细胞就不行了，治疗效果自然很好。 整体来看，c-MET突变并不常见，最多的就是非小细胞肺癌患者。不同研究发现它在非小细胞肺癌中只有1%-3%。虽然比例不高，但考虑到中国一年就有近80万肺癌患者，依然有上万人能从这类靶向药中获益。 除了肺癌，有研究发现，一小部分消化道肿瘤，包括胃癌和结直肠癌患者中也有同样的c-MET基因14号外显子缺失突变，针对他们的临床试验正在进行中。 还需要指出的是，沃利替尼不是唯一正在被测试的c-MET抑制剂，capmatinib（INC280）和tepotinib也都在积极试验中，都在14号外显子缺失的患者身上看到了初步疗效。 不出意外的话，这些药物都将顺利上市，成为这一类罕见但被精准筛查出的癌症患者的最佳选择。
（三） c-MET靶向药一波三折的故事，有点像当年的EGFR靶向药。
现在c-MET靶向药重复了这个故事。不筛选患者，疗效很差，选对携带特定突变的患者，效果就很明显。 什么样的患者比较容易携带c-MET的这种突变，可能从靶向药获益呢？ 首先，EGFR和ALK都没有突变的患者，最值得关注c-MET或RET这样的新靶向药。 c-MET突变的肺癌患者通常没有EGFR或ALK突变。这种现象专业上叫做“致癌基因互斥”，也就是说一个特定的癌细胞通常只有一个强大的致癌基因，不会同时有两个。 临床研究中，发现c-MET突变的肺癌患者还有一些特点值得关注。
这两点和大家熟知的携带EGFR或ALK突变的患者非常不同。 EGFR或ALK突变，适合用对应靶向药的肺癌患者多数是不抽烟的女性，而且岁数不大，平均不到60岁，有不少40多岁的。以前我们说抽烟的肺癌患者一般不适合靶向药物，就是因为这群人的特点。 但现在再说抽烟的肺癌患者不太适合靶向药，就不够准确了。因为c-MET突变的肺癌患者中，不少是吸烟的男性。这里面不同的生物学机制值得研究。
（四） 虽然单独使用的时候，最能受益的是c-MET突变患者，但c-MET抑制剂的价值不只于此。 药物联用的时候，可能惠及的人数就多了很多，甚至包括对三代EGFR靶向药奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）耐药的患者。 有两个问题我经常被问到：
对于一些患者，这俩问题目前的较好选择是c-MET抑制剂联合治疗。 研究发现，c-MET蛋白活性上升，是EGFR突变肺癌对EGFR靶向药物（包括一代和三代）耐药的重要机制之一。据估计，对三代药物奥希替尼耐药患者中，30%和c-MET扩增有关。因此，如果用c-MET靶向药联合EGFR靶向药，就可能延缓耐药的产生，或者让耐药患者重新响应治疗。 这不只是纯粹的理论，在临床上已经被初步证实。 比如，在代号为TATTON的临床试验中，对一代或三代靶向药产生耐药的患者，尝试使用“沃利替尼+奥希替尼”组合疗法，结果让人欣喜。 他们被分为两组：
这些人单独使用奥希替尼效果不够好，但使用“沃利替尼+奥希替尼”后，高达52%的患者肿瘤缩小。
这些人单独使用奥希替尼已经无效，但使用“沃利替尼+奥希替尼”后，28%患者的肿瘤再次缩小，而且中位无进展生存期接近10个月！ 这些，都是c-MET靶向药给患者带来的全新希望。 相信科学，认真科研，精准用药，我们必将把越来越多的癌症变为慢性病 |
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