PD1单药无效？联合新搭档，抗癌控制率91﹪

改良版的白介素，包括白介素2、白介素10、白介素12，单独使用或者联合PD-1抑制剂一起使用，用于抗癌，初步数据很不错。贝塔博士已经做过详细介绍：改良版白介素：抗癌疗效屡创新高，各界疯抢（欢迎大家点击，复习一下）。

近日，顶尖肿瘤学杂志《柳叶刀.肿瘤学》再放重磅炸弹：改良版的白介素15，抗癌也有神功。甚至，对于PD-1抑制剂单药治疗无效、或者已经出现耐药的病友，PD-1抗体联合改良版的白介素15，抗癌控制率高达91%。

这次登场的是一个精心设计的白介素新药，ALT-803。这个药物将白介素15、白介素15受体融合在一个，然后再和抗体的保守序列捆在一起；成了一个具有多功能的改良版白介素，能同时激活白介素2和白介素15信号通路，因此从理论上预测，具有较强的抗癌活性。

这次报道的临床试验，一共入组21名晚期非小细胞肺癌患者，其中11名患者入组前接受过PD-1抗体单药治疗已经失败。入组后患者接受的是ALT-803联合PD-1抗体O药治疗。O药按照标准剂量3mg/kg 2周一次（或者固定剂量240mg，2周一次）；而ALT-803的剂量，是分成了4个剂量组，6μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg。

接受治疗后，有7名患者在血液中可以检测到对ALT-803的抗体（也就是所谓的抗抗体），这7名患者全部是较高剂量组的患者，其中的3名患者治疗是有效。在全部的21名患者中，一共有6名患者肿瘤缩小超过30%，一共9名患者肿瘤有所缩小，一共有16名患者疾病控制（缩小或者稳定），因此总的抗癌控制率为76%。对其中11名一开始接受过PD-1抗体单药治疗，疾病依然进展的病友，进行深入分析：3名患者肿瘤明显缩小，10名患者疾病控制，抗癌控制率为91%。

此外，按照PD-L1表达的高低进行分组。4名患者PD-L1强阳性（PD-L1表达超过50%），3名患者肿瘤明显缩小，另外1人肿瘤稳定时间超过半年。2名患者PD-L1表达在1%-50%之间，接受治疗后，肿瘤均达到了长期稳定。而剩下的PD-L1表达阴性的患者，抗癌控制率为70%。

有两个特殊案例值得分享：

第一个病人，一开始接受6μg/kg ALT-803联合O药治疗，肿瘤缩小了65%，疗效维持了10个月。此后疾病出现了进展，患者入组了一个多西他赛化疗联合曲美替尼的临床试验，毫无效果。这个时候，患者走投无路了，主管医生向有关部门申请后，又给他用了15μg/kg ALT-830联合O药治疗，患者肿瘤再次出现明显缩小——靶病灶完全消失、非靶病灶明显缩小。

第二个病人，出现了极端的假进展。这位病友在接受药物治疗后，肿瘤增大了3倍多，病人疼痛、呼吸困难等症状明显加重；但主管医生、病友家属以及病人本人都没有放弃，继续用药。此后，肿瘤逐步缩小，达到了客观缓解。

治疗的副作用方面，最常见的3级不良反应是乏力和淋巴细胞减少，此外还有1名患者出现了心肌梗死。没有患者出现4级不良反应，没有患者因为药物副作用而死亡。总体而言，副作用可控。

……

当然，白介素15除了这个新药ALT-803外，还有其他的类型。

静脉注射的白介素15

2015年，JCO杂志报告了一项入组了18位晚期恶性黑色素瘤或者晚期肾癌患者的I期临床试验，这批患者接受的是不同剂量的静脉白介素15治疗：5位患者接受的是3.0mg/kg，4位患者接受的是1.0mg/kg，9位患者接受的是0.3mg/kg，连续12天为1疗程。

接受治疗后，患者外周血中自然杀伤细胞、CD8阳性T细胞等抗癌免疫细胞比例大增，IL-6、IL-1β、IFN-γ、TNF-α等炎症因子浓度大增。主要的副作用是寒战、发热和低血压。

疗效方面，5位患者肿瘤缩小，大多数患者疾病稳定，有两位患者的肺部转移灶明显缩小、几乎不见，而且维持了较长时间。下图展示的是其中一位恶性黑色瘤合并肺转移患者，接受白介素15后，其中两处肺部转移灶（直径约为1.3cm和1.9cm）基本消失：

皮下注射的重组型白介素15

近日，clinical cancer research杂志报道了一种皮下注射的重组型白介素15用于治疗晚期实体瘤的I期临床试验数据。白介素15可促进自然杀伤细胞以及CD8阳性T细胞的抗癌活性，因此一直以来都是医学界研究的重点。

每一组入组的患者接受不同剂量的白介素15皮下注射，每周5天（周一到周五），连续注射2周，这样算1个疗程。一共入组了19位患者（9名肾癌、6名肺癌，其他3人为多发性骨髓瘤、头颈部肿瘤），白介素15的剂量从0.25mg/kg依次递增到了3mg/kg。

接受治疗后，7位患者疾病稳定，其中1名肾癌患者疗效保持了2年以上，这位患者接受的剂量是0.5mg/kg；这位患者用药2年后停药，停药几个月后肺转移灶再度开始进展。

接受治疗后，大多数患者外周血中自然杀伤细胞（NK细胞）以及CD8阳性T细胞成倍的增加，尤其是在较大剂量的时候。白介素15注射剂量达到2mg/kg时候，NK细胞的数量增大10倍，CD8阳性T细胞的数量增大3倍；同时其抗癌活性也增强。

皮下注射白介素15，最常见的副作用是：注射部位的炎症反应、寒战、发热、乏力以及血压下降。此外轻到中度的贫血、低磷血症、血小板下降以及低白蛋白血症也有发生。19位患者一共发生了2起3-4级的较为严重的副作用，一位患者出现了急性胰腺炎，经住院治疗后缓解；一位患者出现了3级的胸痛，住院1天后缓解。最终确定下来的，耐受的最大剂量为2mg/kg。

 ps：写科普很辛苦，癌友看病更不易。贝塔不求打赏，底部广告酌情点击一下，给熬夜写作的博士续一杯咖啡，感谢你的理解和支持！

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