实战：靶向缓慢耐药如何破？

蓝调闲人 2018-04-14

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这篇文章无疑非常重要，写这篇文章时，我无时无刻在回忆着过去四年来每位病友对这种缓慢耐药的处理方法和结果，4年前的病友们其实还并不擅长于EGFR第一代靶向药（特罗凯、易瑞沙、凯美纳）缓慢耐药的最佳处理方法，如果不做个更新汇总，继续吃几年前留下来的经验'谷种'，一定不会进步或者仍然在凭运气抗癌，所以，今天需要写写这篇文章，更利于我们对熟悉的特罗凯、易瑞沙、凯美纳缓慢耐药期来临时的思考。

本篇文章将启示如下几个重点：

1）缓慢耐药的机制是什么？

2）如何判断一代靶向药（特、易、凯）缓慢耐药？

3）缓慢耐药后的常用3种方法，该如何选择：

a.调整为缓慢耐药服药方法

b.放化疗局部处理远端转移持续联合或者不联合一代靶向药

c.更换为下代（三代）药，譬如9291(奥希替尼) 等‍‍

缓慢耐药机制

了解缓慢耐药机制前，我们需要先了解什么是 固有耐药机制 和 获得性耐药机制？

让我们重新温习下靶向药的常见2种耐药机制，可以分为： 固有耐药机制（本来存在的耐药基因，譬如TP53、KRAS等）和 获得性耐药机制 ( 新产生的耐药基因, 譬如T790M )。先看看下图：

上图上一栏里（固有耐药原理），分析了一代靶向药（特、易、凯）服用前，固有耐药癌细胞（浅蓝色）就存在（只是力量不足以导致原发耐药），所以开始一代药对敏感的存在EGFR基因突变（19或21）的癌细胞能有效抑制（黄色） ----- 一代药治疗后，发展为中间的固有耐药癌细胞（浅蓝色）通过克隆后的数量增长（你可以理解为稀少耐药突变丰度推高）----- 然后发展到右边的固有耐药细胞（浅蓝色）占据主要力量，快速让一代靶向药耐药。特点是：快速进展快！( 譬如这些浅蓝色癌细胞基因类型为：KRAS、TP53、PI3K 等 )

上图下一栏里（获得性耐药原理），分析了一代靶向药（特、易、凯）服用前，并没有固有耐药细胞存在，全部为敏感一代药的EGFR基因突变的癌细胞（黄色）----- 一代药治疗后，发展到中间这些敏感药物的癌细胞（黄色）开始有衰减（你可以理解19或者21突变丰度降低） ----- 然后发展出来3个获得性耐药细胞的类型（右边3个不同的颜色），开始对一代药耐药：譬如获得性发现有T790M 、或者 PI3K、 TP53 等等耐药基因（具体获得性耐药基因是什么还需要基因检测确定）。

明白了以上常见的两个耐药机制（固有耐药机制和获得性耐药机制），我们继续我们的思考：

固有耐药机制

实战特点：

第一代靶向药出现耐药（4-7个月内耐药），EGFR19或21基因突变L858R类型的患者不一定能长期从9291上获益，甚至会很快耐药。

实战重点：

1）不适合缓慢耐药方法应用（癌负荷小没有超出肺部区域外转移的可以考虑）

2）常见原发稀少基因突变耐药或者抑癌基因突变的表达企高并和原来的EGFR突变（19或21突变）共存，譬如： TP53、KRAS、PI3K、HER2、BRAF、Cmet、T790等

3）尽量先把突破4-7个月耐药作为一个首要目标。应用方法参考前文《实战：肺癌21突变4-7个月短期耐药》，先实现抗癌的第一步的小成功，后面的路就会宽敞很多

获得性耐药机制

实战特点：

第一代靶向药出现耐药（10个月外），EGFR 19和21基因突变L858R类型的患者基本有 60% 机率能从9291上获益。

实战重点：

1）可以考虑缓慢耐药方法应对方法。

2）60% 比率能常见T790M耐药基因存在，并能从9291中受益。

缓慢耐药机制

实战特点：

中长期出现耐药（10个月外），破坏力小且侵袭速度慢， EGFR 19和21基因突变L858R类型的患者基本有 60% 机率能从9291上获益。

实战重点：

及时早点判断缓慢耐药情况，也不要过于大意。尽管固有耐药机制和缓慢耐药机制有区分，但不排除固有耐药机制中的部分没有远端转移和癌负荷非常小的早期患者同样会出现缓慢耐药情况（慢，侵袭性不高），换句话说，无论是一开始检测发现有稀少耐药突变和主力EGFR、ALK、ROS1突变共存的（突变负荷高），还是单一的简单的EGFR突变病友（仅仅19或21,18）或者ALK、ROS1单一突变的病友，都有可能出现缓慢耐药的状态（根据转移情况来区分），所以了解缓慢耐药机制会对EGFR一代靶向药出现4-7个月耐药和8个月以后耐药的患者会有帮助。

上图左边是高度敏感一代药物（特、易、凯）的癌细胞（黄色）和不高度敏感一代药（特、易、凯）的缓慢耐药癌细胞（棕色）共存---- 一代药治疗后，发展到中间的缓慢耐药癌细胞（棕色）逐渐占据主导（既开始缓慢耐药, 此时进展慢，药物开始出现疲软）--- 再发展到中间这些缓慢耐药癌细胞通过编程进化出现的新的增值的癌细胞（绿色）的共存--- 最后出现了图右上边的耐药癌细胞（绿色）和图右下边的新的基因突变耐药癌细胞（浅蓝色），导致一代药（特罗凯、易瑞沙、凯美纳）完全耐药。（你可以理解为新产生的耐药基因突变，譬如： T790M、KRAS、BIM、 PI3K、 CMET、TP53等等）。

（以上的资料和图片引用于：Tumor cell-intrinsic phenotypicplasticity facilitates adaptive cellular reprogramming driving acquired drugresistance。）

看完来自以上黑色素瘤的缓慢耐药细胞分析，你会感叹：

1）如果肺癌患者全身都是敏感特罗凯、易瑞沙、凯美纳的第一代靶向药的癌细胞缓慢耐药细胞占据主力，会多么幸运！即使耐药，也不担心已经转移的位置马上失控而导致破坏主要身体器官，可以让“癌细胞再飞一会儿”，再考虑抑制方法。

2）肿瘤进化真是千变万化，为何不去想办法影响这些癌细胞，让每个人的癌细胞都从活跃的耐药细胞变成缓慢耐药细胞甚至都是很懒惰的癌细胞呢？（多关注病友目前已经在应用的肿瘤5卫士方法的实战效果吧）

你可能会问我上图中英文着重注明的缓慢耐药癌细胞是什么类别？如何产生的？坦白告诉你，我也在思考中，只能期盼这样的运气能够降临在每个人身上。

如何判断靶向药（特/易/凯）缓慢耐药

目前没有判定是否属于缓慢耐药的固定判定标准，但需要结合以下几个特点来综合考虑，每一项均需引起警惕，不能单独看一个独立的特点就轻易判断：

1）CEA连续两个月涨幅超过20% （如果肿标敏感）

2）原发灶没有变化或者进展尺寸小于3毫米

3）旧有转移灶发生进展，尺寸小于3毫米

4）新增转移灶，尺寸小于3毫米

5）脑转患者新增病灶少于1个并小于2毫米

6）一代靶向药有效服用时间超过10个月以上

7）患者年龄超出70岁的，通常会利于判断上的加分

8）自身体感和血相无原因对比过往有变差趋势（非药物副作用导致）

9）仅仅限于EGFR 基因19或者21外显子L858R突变的病友（其它ALK和ROS1突变暂时没有实战数据经验，这里就不分析了）

缓慢耐药后三种常用方法如何选择

之前的文章已经提示了延缓靶向耐药的方法，见《实战：延缓靶向耐药的思考》，现在来着重谈谈一代药靶向缓慢耐药应该如何破？

缓慢耐药吃法：

一代靶向药物持续间接性打击多个癌细胞信号传导通路肿瘤五卫士

一代靶向药（特罗凯、易瑞沙、凯美纳）单药不停

第一天：一代药单药——第二天：一代药联合9291( 控制带有T790M基因的癌细胞持续增殖 )——-第三天：一代药联合多靶点抗血管生成药多靶点药，控制多条缓慢耐药通路和缓慢耐药癌细胞的基因蛋白表达，主要针对： c-MET和VEGFR（常见XL-184、多吉美），三天反复循环一个月（这类癌细胞通路和基因靶点的药物也最成熟和安全）

有很多研究档案已经证明了EGFR VEGFR 靶点联合的效益性，其中一篇文章关于多吉美联合特罗凯提高药物锐度和协同抑制力已经很早就发表，见：《Molecular Mechanismsand Modulation of Key Pathways Underlying the Synergistic

Interaction of Sorafenib withErlotinib in Non-Small-Cell-Lung Cancer (NSCLC)

Cells》, 文中也提到了多吉美联合化疗的一些价值，可以关注下，这里不详细分析和探讨了。

考虑联合肿瘤5卫士，影响肿瘤微环境进化

下图是一位病友晚期远端转移服用特罗凯10个月耐药后的过程，一代药特罗凯在6个月前发生缓慢耐药，迅速开始间断性的分别不同天数的间插联合9291和184的3天循环吃法，并联合5卫士之一的日本高浓度维生素C(也是为了对抗放射性肺炎)，尽管特罗凯缓慢耐药，但目前仍然成功保持了以特罗凯为主导的一代靶向药控制的局面，推迟9291主攻的时间步伐，为后面的战略赢得了主动（见图）

事实上，如果你能想办法让一代药吃上10个月后发生缓慢耐药的情况，并又符合上文中缓慢耐药的一些特点，这样的吃法是个不错的选择。

放化疗局部处理远端转移持续联合或者不联合一代靶向药

一代靶向药物持续或者不持续联合化疗或者局部处理远端转移（肿瘤5卫士，如果有必要）

我们能看到部分免疫体质不错的病友采用了这个方法，而且能从中受益的我观察了下有以下这两个类型：

1）19基因突变一代靶向药吃满10个月以上的

2）21基因L858R突变没有肺部区域外转移并且一代靶向药吃满10个月以上的

以上的联合应用很明显的利用了如下几个特点：

19基因突变比21基因突变在一代药缓慢耐药后化疗更有优势。

19基因突变化疗后一代靶向药复敏的机率很高。

21基因突变一代药耐药后化疗获胜率不高（癌负荷小的除外）。

持续一代靶向药抑制主力突变，通过局部处理方法控制远端转移异质性

免疫体质好、基础不错的病友（对化疗副作用极度不适的可以忽略此方法）。

如果有脑转，化疗入脑机率低，如果没有考虑脑放，应该持续的联合一代靶向药管控风险；相反如果没有脑转，可以考虑化疗后接靶向。

局部用放疗方法处理远端转移时，尽量持续联合靶向。

虽然以上总结大部分来自实战经验，但有少部分思路参考了医疗研究档案：《Continuation of epidermal growth factorreceptor tyrosine kinase inhibitor treatment prolongs disease control in non-small-cell lung cancers with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors》

换下代（三代）药，譬如9291(奥希替尼)等

一代靶向药10个月以后耐药后，这可能是一个相对保险的方法，如果发现第三代药9291无效再考虑其它处理办法也是个后备之策。只是需要提醒2点：

1）如果你坚持把三代药吃到耐药，此时缓慢耐药期间的换药会提前消耗三代药9291的耐药期

2）如果你坚持考虑未来的方向是靶向轮换（在9291未耐药前就换药），此时上三代药9291没有任何问题，管理风险和控制风险的力度会更高，目前的靶向轮换已经越来越成熟，系统性的、标准化、开始形成，需要调整的是你根据体感的舒适度来考虑用药和对自身免疫体质的巩固，多关注生活质量并提高长期生存期，进一步改善自身的容易转移的 “土壤”，未来的联合治疗趋势根本无法阻挡，靶向轮换也会在各类治疗方法中独放光芒！