【肺癌实战】再见，单药；你好，联合！

针对肺癌“种子（癌细胞）”直接杀伤的传统放化疗靶向药 与 “土壤（肿瘤微环境）”重塑的免疫药物之间的联合治疗，今天在世界各地如火如荼的展开着，单一免疫药物的治疗在肺癌领域中的应用已经逐渐被弃用，联合成为了主力, 抗癌进入 免疫联合新时代，已经成为了现在进行时。

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免疫联合，已经成为现实，更是未来

以上引用文档《ASCO 2018 NSCLC Highlights—Combination Therapy Is Key》，也是来自对2018年世界癌症最权威的肿瘤行业会议（ASCO）肺癌临床研究数据的一次摘要，免疫药物联合治疗成为了2018年ASCO大会上肺癌领域的主题和亮点，尤其免疫药物和传统治疗的联合明显具备着数据对比优势，提醒着无论是否具有基因驱动或者基因全阴，这类免疫联合治疗将成为未来肺癌领域主要的方向（见下表）：

免疫药物主力

Pembrolizumab(K药，PD1单抗)

Nivolumab(O药，PD1单抗)

Atezolizumab(T药，PD-L1单抗)

联合常用选择

  化疗药物

  贝伐单抗（阿瓦斯汀）

  放疗方法

  其它：Ipilimumab（伊匹单抗）

事实上，更多的免疫药品和传统治疗的联合正紧锣密鼓的开展着，譬如更多的已经上市或者未上市的PD-L1抑制剂与IDO、LAG3、TM3 等抗体药物的联合。（双击表格放大）

对于晚期肺癌草根来说，更希望看到的是免疫药品和靶向药之间的联合研究和数据，虽然未能在2018年度ASCO会议上看到更多，但总不会失望，譬如在以下的联合研究中，我们就看到了PD1以及PD-L1单抗药物与靶向药（特罗凯、9291奥西替尼、 克唑替尼、色瑞替尼）之间联合应用的临床研究：

▲引用医疗研究文档《CombinationStrategies on the Basis of Immune Checkpoint Inhibitors in NoneSmall-CellLung》

尽管过去免疫药物联合靶向药物曾经因为副作用（主要是间质性肺炎）而暂停过一段时间研究，却并未中断研究的进程，但我从未质疑过这类联合的价值，我一直认为这是晚期肺癌实战过程中的一个重要选项参考，尤其对于不能再持续放化疗处于“后靶向阶段”艰难期急待希望的晚期肺癌患者来说。

免疫药物注重激活自身免疫系统，注重对肿瘤微环境的重塑；靶向药物注重对肿瘤基因信号传导通路的抑制，注重长期控制。过去我们曾经认为肿瘤微环境中的免疫抑制因素与肿瘤细胞信号传导通路并无相关。

但事实上，关系密切：

1

EGFR基因突变患者的肿瘤会上调自身的PD-L1表达，造成T细胞衰竭或耐受

2

EGFR基因突变患者会因为TKIs（靶向药）的有效抑制而导致肿瘤下调自身的PD-L1表达

3

EGFR基因突变患者又会因为TKIs（靶向药）的耐药而导致肿瘤上调自身的PD-L1表达

如今重启的免疫药物PD1/PD-L1联合靶向药物在肺癌领域的临床研究，吸取了过往过于依靠单一的PD1/PD-L1抑制剂在具有驱动基因类型（EGFR或ALK）的肺癌领域的临床经验，避免了过往副作用易发以及单一用药的陷阱，更明确了联合中的病患免疫体质和靶向药物有效状态，这点非常重要，毕竟，成功不是靠几次的研究就能登上峰顶。

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免疫联合将影响“后靶向时代”的用药选择

经典的免疫系统监视规律（见下图）：

无论免疫药物怎样联合传统治疗手段和药物，始终走不出人体免疫系统监视规律，我们在上篇文章《肺癌实战：EGFR突变类型应如何应用PD1/PD-L1抑制剂》中分享了这个规律（点击蓝色标题进入阅览）。

从上面这个图表来分析，这个规律依然有效（7个步骤和顺序）：

第一步）肿瘤抗原释放

第二步）肿瘤抗原呈递

第三步）TIL淋巴细胞被激活

第四步）TIL淋巴细胞向肿瘤微环境迁移

第五步）TIL淋巴细胞浸润肿瘤微环境中

第六步）TIL淋巴细胞对肿瘤细胞进行识别

第七步）TIL淋巴细胞对肿瘤细胞进行杀伤或抑制

免疫药品无论联合放化疗靶向或者其它免疫药品，无不围绕这7个步骤进行展开。譬如联合特别有效的化疗或者放疗、靶向药，以便更利于肿瘤抗原释放；联合伊匹单抗利于T细胞的激活、联合疫苗利于树突细胞、T细胞的抗原识别和提呈；联合巨噬细胞利于巨噬细胞的激活或者肿瘤微环境内部的重塑；联合抗血管生成药更利于免疫细胞的浸润；联合其它疗法利于更好的PD1/PD-L1抑制剂的响应，以便于达到最终的2个免疫激活目标：

1）重塑肿瘤微环境。

2）对肿瘤展开攻击。

显然，对于草根最现实的问题就是，当放化疗靶向全部耐药（异常强大的肿瘤微环境能力形成）或者虚弱的体质已经不支持过多联合放化疗手段（传统杀伤免疫方法）的时候，是选择重塑肿瘤微环境还是继续期待对肿瘤展开攻击更现实？

答案很明确，对于大部分体质虚弱的肺癌患者草根来说，改善肿瘤微环境是“后靶向时代”最佳的选项！而找到最适合自身的改善肿瘤微环境的药物联合的启发，无疑不来自这些伟大的联合数据和创新。

免疫联合治疗，已经变成了现在和未来。

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靶向（药）联合仍是肺癌基因突变类型不可缺的坚固基石

与其说免疫药物的上市是开创了抗癌新时代的开始，不如说靶向药物的问世是一个抗癌里程碑！

上图告知你从易瑞沙2003年的问世，再到特罗凯、9291（泰瑞莎）的问世，颠覆了肺癌传统放化疗单一的治疗历史，靶向药带给全球肺癌具有驱动基因突变患者的价值一度掩盖了过往毒性极高的传统放化疗的光芒，但肿瘤异质性和肿瘤微环境强大进化造成的高癌负荷（没有手术机会和胸腔外转移的），让我们又不得不回到联合的主线：

靶向药联合靶向药

靶向药联合放化疗

靶向药联合免疫药品

靶向药联合其它疫苗

但耐药仍然会来临，对于肿瘤异质性和避免靶向药物耐药的深度思考，催生了独有的中国肺癌草根的药物应用方法：靶向轮换！

这进一步说明了RD（发明研究）和 Application（应用）之间的距离，也证明了理论和临床与真正实战上的距离和深度，更多药物联合应用信息，见以下两篇文章（点击蓝色标题进入阅读）：

《实战（收藏）：靶向轮换系统解析》

《肺癌实战：四年一剑，推开靶向轮换之门》

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靶向（药）轮换与免疫药物联合应用，是未来更是希望

脱离以靶向药物为主干线的任何联合治疗对于具有驱动基因突变的肺癌患者来说都是昙花一现，只有以“靶向（轮换）”为主干线的免疫联合才是最正确的战略，这也更符合“种子（癌细胞）”和“土壤（肿瘤微环境）”理论。

癌细胞每天在人体内热衷于两件事情：

1）每天持续释放外泌体和癌细胞

每天持续释放出更多的前哨（外泌体，也可称为囊泡）和癌细胞，然后通过脉管系统（淋巴或血管）对靶器官方向进行转移，不过大部分会在路途中就被人体内免疫细胞（譬如NK细胞）消灭。余下的进入靶器官（肝肾脑骨等）会进入休眠期并会被免疫细胞（T细胞、巨噬、NK、树突等）进行长期编辑和监视，癌细胞苏醒的时间就决定着新的肿瘤微环境建立的最后时间，一旦苏醒长成到1-2毫米，新的肿瘤微环境既形成(双击图片放大）。

（以上提醒着自身先天和特异性免疫对转移灶形成的强大监视力量，不仅仅取决于先天免疫，更取决于特异性免疫，这是每个患者转移程度轻重和时间先后有区别的最佳解释之一）

2）每天持续增殖和基因重塑

每天持续变异和分裂是癌细胞增殖的主要途径，通过新生血管掠夺营养为自己增殖建立前提；其次，在强大的人体内先天和特异性免疫的监视压力-----实现基因重塑（耐药突变），或发生表型变异。

（以上除了癌细胞增殖，余下的就是持续基因重塑,发生获得性耐药突变,抵抗药物而耐药，不行再持续基因突变，再继续耐药，或者干脆表型转换，如非小细胞肺癌转为小细胞,彻底完全耐药）

持续对“种子（癌细胞）”的杀伤和抑制，肿瘤细胞总有办法通过上面两点，最后实现肿瘤异质性逃避药物（只能局部处理或者靶向轮换）和 免疫监视（释放抑制免疫细胞因子），持续实现转移进展，进化自身肿瘤微环境能力而实现对一切药物的抵抗耐药，譬如对化疗、放疗、靶向药物耐药；因此改善“土壤”（肿瘤免疫微环境）的免疫药物或者疫苗将决定着未来。

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人体免疫力量有多大？能否消灭肿瘤或清理晚期肺癌患者的一切转移？

我总会这样回答：对于无实体瘤的癌种已经具备这个能力，对于肺癌早期癌负荷小的，也具备这个能力，但对于肿瘤微环境更复杂、死亡率更高、更凶险的的肺癌晚期转移多发的实体瘤类型，我到目前没有发现一例。

对于晚期肺癌草根来说，利用“土壤疗法”（免疫疗法）改善和重塑肿瘤微环境，比起一味做梦不考虑副作用后果和肿瘤微环境的反制能力而一心想清理全身转移、杀伤肿瘤、实现CR（看不到肿瘤）来的更现实，更接地气。

改善 和 杀伤， 两个词，两个目标，一个是追求长期和平相处，一个追求想彻底治愈。你选择了什么，就决定了什么样的战略和战术。

靶向药轮换（种子抑制） + 肿瘤微环境改善（土壤改善）的免疫药物的联合，是我认为当前和未来晚期肺癌中受益最广最好的联合方法，没有之一。

日新月异，颠覆和创新不断在持续，这是自古定律；不变的是勇气，要变的是观念：