【肺癌实战】EGFR突变类型应如何使用PD1/PD-L1抑制剂

三毛99 2019-02-08

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关于应用。

多年来，通过无数肺癌病友的实战经验积累，我们发现过往掉队的病友中，80% 以上属于EGFR突变4-7个月间既发生第一代药耐药（包含易瑞沙、特罗凯、凯美纳），同时合并确诊时既发现胸腔外转移的中晚期肺癌类型。

由于第一代药（易、特、凯）有效时间短，基本都在4-7个月间发生耐药，激活的 T790M 基因要么丰度低（接近全阴），要么出现耐药基因合并（如TP53），容易导致 9291 完全无效，或者即使有效也容易在3个月左右立即耐药，进而马上提前进入“后靶向阶段”（无任何靶向药可用），发生凶猛的进展并随时威胁生命。

为此，21率先敏锐的发现到以上实战中的罕见特点，于2018年相继在21微信公众号上推出了四篇重要的肺癌抗癌文章，警示中晚期肺癌合并胸腔外多发转移或者合并稀少耐药突变（譬如TP53）的病友，避免弯路重蹈，而且也给予了面对这类EGFR突变第一代药短期耐药（4-7个月耐药）的方向分析（点击以下蓝色标题既可进入阅读）：

《实战：肺癌21基因突变（L858R）4-7个月内耐药凶险》

《实战：19基因突变4-7个月内短期耐药的凶险》

《肺癌实战：T790M阴性，9291（奥西替尼）无效如何破？》

《肺癌实战：癌负荷（转移灶）是预估靶向药耐药的首要因素》

但很遗憾，这些经典的实战经验总结警示仍然不能让处于第一代药有效的病友从“幸福中”警惕起来，仍然继续着“一年以后才会耐药”的美梦，导致马上进入凶险和艰难的“后靶向阶段”。

这反倒又让21病友们不得不面对一个尴尬的、全世界都在思考的、更艰难的挑战：

如何走出“后靶向时代”的险境回到安全的“肿瘤平衡阶段”？

21一直强调，抗癌不单要重视“种子（肿瘤细胞）”的杀伤和抑制，更要重视“土壤（肿瘤微环境）”的改善和调理。

无免疫，无未来！

PD1/PD-L1抑制剂2018年-2019年应用实战案例

实战1）预防“后靶向时代”的“肿瘤二次缩小”

病友“晓月”2016年确诊21基因突变合并凶险的TP53耐药基因突变，第一代药凯美纳5个月既发现耐药，出现肾转和腹膜淋巴结转移，化疗6次后遭遇化疗耐药，毅然选择了11次的主打PD1抑制剂改善肿瘤微环境和9291靶向轮换的穿插组合，但仍然只能勉强控制进展势头，2019改为9291靶向轮换肿瘤卫士的组合。

2019年第一个月，抗癌3年后第二次发现顽固的肿瘤竟然缩小，另其主治医生也很惊讶，11次的PD1没有看到原发缩小，改为靶向轮换后实现了第一次“肿瘤二次缩小”的奇迹。

我定位于这是“改善土壤”（肿瘤微环境改善）后“种子抑制（肿瘤细胞抑制）”的巨大丰收，实现再度启用同样的靶向轮换组合抑制癌细胞信号传导通路而换来的二次肿瘤缩小。

实战2）预防“后靶向时代”的黄金穿插

病友“鱼儿”母亲21基因突变（L858R）合并T790基因突变，易瑞沙仅仅用了4个月就耐药，吃了9291有效2个月期间，足足追问了我2个月：能否在目前9291有效中穿插小剂量PD1抑制剂预防后靶向时代到来的危险？否则担心9291一旦疲软或者耐药以后应用PD1抑制剂的获益不会再高，失去黄金机会。

我的建议也很坚定：当然能，趁着9291早期锐利度锋利状态下（抗原有释放）及时联合，但需要形成小剂量PD1抑制剂 9291轮换肿瘤卫士的组合。

结果和我预估的一样，在血相几乎正常、几乎没有任何副作用的情况下完成了以上2次的联合后，再持续9291靶向联合仍然能稳稳控制。我相信这对推迟“后靶向时代”以及接下来的靶向长期使用将会发挥着巨大的作用，尤其对肿瘤微环境的改善价值举足轻重，我们将持续关注。

实战3）走出“后靶向时代”泥沼的希望

病友“小草”的母亲确诊21基因突变（L858R），于2014年手术但于2016年复发，开始服用5个月凯美纳遭遇耐药后发现胸腰椎多发转移，不得已放疗腰椎止疼，接着检查T790M基因阴性，盲试9291单药1个月既失败，不得已以9291为主药进行靶向轮换有效7个月后发现靶向药开始疲软，疼痛复发只能依靠止疼药止疼，并一度卧床……, 考虑到身体对化疗的耐受把握度不高，问我：7歌，当前如何面对危险的后靶向阶段 ,已经没有什么方法了吗？

我的建议很干脆：应该尝试小剂量PD1抑制剂靶向轮换肿瘤卫士的组合。

结果让人很惊喜，无论体感还是肿标都体现了有效性。一度无路可走的绝境下又看到了生的希望。

在下篇文章里，我们将分享几位处于 “后靶向时代”的晚期资深21老病友自救经历，看看她（他）们如何从“后靶向时代”的泥沼里走出来回到“肿瘤平衡阶段”。

EGFR基因突变类型应用PD1/PD-L1抑制剂历史追溯

在之前的文章《PD1之战：肺癌EGFR突变的愁》文章中我们已经谈到，2014-2017年间，众多EGFR基因突变战友把PD1/PD-L1抑制剂定位错误，导致95% 以上的病友应用失败：

1）定位于救命药：血相极差的时候使用，无法逆转，甚至加快进展。

2）定位于标准药：按照标准剂量使用，导致后期副作用频发，败于炎症。

3）定位于主力药：单药应用过程放弃联合其它用药，导致单药响应率更低。

4）定位于神药：即使EGFR类型符合PD1/PD-L1应用要求条件，但却忽略了肿瘤微环境进化的抑制力量和EGFR人群的肿瘤微环境缺陷，更忽略了PD1抑制剂也逃不过耐药的定律，导致应用失败或者应用短期有效后马上反弹。

剩下EGFR突变病友5% 应用勉强及格的，我们很容易发现一些共同的特点：

1）应用阶段血相极佳

（有先天免疫力量的基础）。

2）应用阶段癌负荷小（早期），转移位少

（本身免疫监视能力强）。

3）应用方法放弃单药，联合应用

（联合靶向、放化疗、免疫治疗）。

4）应用时间短，作为调理和辅助的角色定位，见好既收。

5）应用阶段处于靶向或者放化疗锐度锋利有效期间，实现1 1大于2的目标。

6）后靶向阶段危险期间，应用前提为：小剂量PD1/PD-L1抑制剂其它肿瘤卫士联合。

以上95% 应用失败的病友给了我们警示和反思，5% 应用及格分数的病友给了我们启发，这是2014-2017年间战友实战经验的珍贵积累，今天想起仍然唏嘘不已。

EGFR基因突变人群应用PD1/PD-L1抑制剂原理分析

一

需符合EGFR基因突变类型的PD-L1表达规律

到底是什么规律？

1）EGFR基因突变人群由于EGFR基因信号传导通路和下游通路激活，通常肿瘤PD-L1表达会上调。

2）EGFR基因突变人群在靶向有效期中，肿瘤PD-L1表达受靶向药成功抑制会下调。

3）EGFR基因突变人群在靶向耐药后，肿瘤PD-L1表达会上调，所以靶向耐药后早期阶段，应用PD1/PD-L1抑制剂会更有针对性和清晰的目标。

在《EGFR TKI combination withimmunotherapy in non-small cell lung cancer 非小细胞肺癌EGFR突变相关靶向药联合免疫治疗》的医疗研究档案里，也着重说明了非小细胞肺癌EGFR突变的信号传导通路以及EGFR突变的耐药前后的PD-L1表达的变化规律，事实上众多医疗研究档案已经证明了特罗凯或者9291耐药后，PD-L1表达会明显高于靶向药有效期间，毫无疑问，靶向耐药初期趁着PD-L1表达上调时，应用PD1/PD-L1抑制剂会更有优势。

二

需重视EGFR 基因突变的肿瘤微环境类型

按照肿瘤微环境的四种类型来分析：

1免疫障碍型—2免疫无知型—3免疫耐受型—4免疫抵抗型，EGFR突变患者的肿瘤微环境大部分常常见于以下三种类型，既缺乏T淋巴细胞浸润或者PD-L1表达：

第2类）免疫无知型

（肿瘤微环境中缺少杀伤性TIL淋巴细胞的浸润，也缺乏PD-L1表达）

第3类）免疫耐受型

（肿瘤微环境中不缺杀伤性TIL淋巴细胞记得浸润，但缺乏PD-L1表达）

第4类）免疫抵抗型

（肿瘤微环境中缺少杀伤性TIL淋巴细胞的浸润，但有PD-L1表达）

以上三种类型，也就是我们常常谈及的“冷肿瘤”肿瘤微环境，也是EGFR基因突变最常见的肿瘤微环境类型，更是导致PD1/PD-L1抑制剂的响应率（ORR）低下的主要原因。而有幸属于“热肿瘤”炎性肿瘤微环境（免疫障碍型）的EGFR突变患者不但罕见，即使能在单药PD1/PD-L1抑制剂中受益，耐药也会很快发生。

以上三种类型的肿瘤微环境中，均充斥着大量的免疫抑制类细胞，譬如巨噬细胞2型（叛变者）、髓源性细胞(MDCS)、Treg调节性T细胞等等，在多个肿瘤解刨的医疗研究中，已经证实了巨噬细胞2型（叛变型）占据50% 以上肿瘤体积。所以如何让“冷肿瘤微环境”变为“热肿瘤微环境”，将是肺癌患者在实战中面对的主要难题，需要考虑更多改变“冷肿瘤微环境”的武器和资源。