提前预防“后靶向时代”，低剂量PD1/PD-L1抑制剂的价值

根据免疫编辑规律和肿瘤微环境进化规律，21首先于2017年提出草根抗癌分为6个阶段：

1）肿瘤安全期

通常指术后空窗期，自身免疫监视力度强

2）肿瘤进化期

通常指第一代药有效期，自身免疫监视力度较强

3) 肿瘤活跃期

通常指第一代药耐药，自身免疫监视力度开始下降

4）肿瘤平衡期

通常指第二或第三代药有效期，自身免疫监视力度中等

5）肿瘤强势期

第三代药第一次耐药后肿瘤进展，自身免疫监视力度趋弱

6）后靶向时代

全面耐药，无靶向药可用，全身免疫抑制占据主导，免疫监视力度完全丢失

 

更好的延缓抗癌阶段中的 肿瘤安全期、肿瘤进化期、肿瘤平衡期 的时长，提高抗癌生活质量和持续改善肿瘤微环境，同时从开始确诊初就做好 提前预防后靶向时代的到来，正是本文的核心抗癌战略要点。

后靶向时代的两个特点

1）无药可用：

所有药物组合全部耐药，病灶持续进展，没有最新下代药物可控。

2）进入系统性炎症阶段：

全身多发转移灶的失控导致的慢性炎症长期续存和对功能器官的破坏，导致体感、血相、食欲、体重、免疫系统全面下调或者恶液质的出现，进而随时可能出现人体器官衰竭威胁。

应对后靶向时代的战略

1）提前预防---最现实最接地气。

2）应对克服---全世界都在努力。

 

应对克服到来的后靶向时代的困局，全世界都在努力，不然不会出现这两个词的英文缩写：OS(总生存期) 和 PFS(无进展生存期)，或者出现的“Clinical cure 临床治愈”这个词，既治疗期5年内没有病症表现（慢性病）。走到今天，OS/PFS/Ccure的数据已经今非昔比，医学一直在进步，但人类还没有实现真正的克服——既非临床上的完全治愈。靶向耐药后无药可用的“后靶向时代”仍然存在于肺癌领域，不得不面对。

 

对于草根来说，提前预防和推迟后靶向时代比克服后靶向时代的困局更现实、更接地气、更有条件，后靶向时代来临前，一旦开始治疗，时间和机会就站在草根这边，无论中晚期，主动权一直掌握在草根手里，既：

“后靶向时代”前阶段：

有主动权和药物代次选择，可及时调整抗癌战略，拉长稳定控制期。

进入“后靶向时代”阶段：

治疗会很被动，所有药物耐药，广谱性低毒性免疫药物将成为首选。

提前预防后靶向时代，

是未来肺癌主要抗癌方向

2018年我们一直在分析肿瘤微环境进化的顽固，这类顽固性可以抵挡一切传统的毒性极强的化疗药物和放疗手段，当然对于靶向药的抵抗和抑制也能成功实现，我们一直提示着肿瘤微环境的力量，这是一个真实的微观世界。

 

PD1抑制剂的问世颠覆了过去的一切传统癌症治疗思维-----解放和激活自身免疫去杀伤癌细胞而不再是依靠广谱性毒性的杀伤手段，这是一个真实的肿瘤微环境中的人体免疫细胞和肿瘤细胞的较量，这不是一个虚构的科幻片，这是一个真实的、科学的微观世界里的战斗。

但是，实战中，晚期肺癌尤其基因突变患者类型中，PD1抑制剂受益率并不高，“没有基因突变的”也同样存在耐药困局，这提示我们，更早的投入到肿瘤微环境改善的领域里，更合理的使用比治疗更现实也更接地气。

对于晚期肺癌草根来说，仅依靠毒性放化疗或者靶向药，对于提前预防后靶向时代的来临明显捉襟见肘。改善肿瘤微环境的平衡性，抑制肿瘤微环境的恶性进化，进而推迟后靶向时代的到来是未来主要抗癌方向：

无免疫无未来！

PD1/PD-L1抑制剂在当前

肺癌领域面临几个问题

1）应用条件限制：对肺癌患者的治疗条件有要求（基因突变负荷、PD-L1表达高低、微卫星稳定性 等等）

2）单一的PD1药物治疗响应率不高，尤其在晚期肺癌领域

3）对有基因突变尤其 EGFR 和 ALK 突变的肺癌患者响应率更低

4）相关副作用容易产生，尤其常见肺部炎症（间质性肺炎）

5）价格昂贵，尽管已经降价，对于普通草根来说，仍是一个压力

 

我们在实战中如何积极面对这些问题？

 

1）根据肿瘤微环境特点来打破传统的PD1/PD-L1抑制剂应用条件限制

2）利用联合方法提高响应率：联合抗血管生成药物、联合靶向、化疗、放疗、免疫药物

3）利用联合方法提高响应率，分析 EGFR 和 ALK 肿瘤微环境的特点，提高响应率

4）减小PD1/PD-L1抑制剂剂量，避免副作用产生、进而降低草根成本压力和副作用风险

PD1抑制剂肺癌研究报告的启示

以下引用一份2017年的来自韩国的医疗研究报告《Low-dose nivolumab can be effective in non-smallcell lung cancer: alternative option for financial toxicity《低剂量Opdivo纳武单抗能有效治疗非小细胞肺癌：经济毒性的替代选择》。

 

 

这份来自韩国的共47例非小细胞肺癌应用Opdivo的临床研究中，患者中位年龄62岁，男性40岁(85.1%)，包含EGFR突变4例(8.5%)，PD-L1阳性13例(27.7%)。低剂量组15例给予100mg固定剂量，3例给予20mg固定剂量，其余29例给予标准剂量3mg/kg。

 

结果发现低剂量Opdivo纳武单抗(Nivolumab)和标准剂量的Opdivo纳武单抗(Nivolumab)的样本对比中，无论PD-L1表达高还是低、ORR（响应率）、PFS（无进展生存期）、OS （总生存期）均无太大差异。（见下图）

 

以上的研究局限性非常明显，肺癌样本量小（47例），统计上会缺少说服力。尽管有这些局限性，但这份研究是第一个提出低剂量PD1抑制剂Opdivo（纳武单抗）和 标准剂量对比的分析评估。 这一研究可能对接下来的免疫检查点抑制剂应用在不同的肿瘤类别和用不同品牌的免疫检查点抑制剂的剂量应用给到启发。

 

至少在这个研究中，证明了低剂量PD1抑制剂Opdivo（纳武单抗）也可以对非小细胞肺癌有效并减少了经济压力和毒性承担风险。而且，并不需要过度注重PD-L1表达状态和TMB基因突变负荷状态。

 

比较有趣的是，也将20毫克的低剂量Opdivo纳入到研究中来，这让我有点意外。很显然，低剂量PD1/PD-L1抑制剂的应用，并不受PD-L1表达、TMB基因突变负荷、甚至微卫星稳定状态的限制，这将取决于你如何定位并且如何合理的应用。

低剂量PD1抑制剂在肺癌实战领域的价值

启发1） 

病友豆芽熊母亲2013年确诊，第一年化疗耐药后从2014年不得不盲试特罗凯到2016年耐药发展至脑转，结果发现T790M全阴 9291 服用2个月无效生命垂危，不得不于2017年选用了小剂量40毫克PD1抑制剂 Opdivo + 小剂量2支贝伐单抗 2次的过程中间联合9291靶向轮换，奇迹般的让9291联合用药见效，之后一直依靠9291为主的靶向轮换一直坚持了2年。这是我第一次见到的小剂量PD1抑制剂+小剂量贝伐单抗+靶向轮换组合中，让靶向轮换重新长期恢复有效的实战经验。

 

启发2） 

病友沈阳大姐也是盲试特罗凯1年耐药，化疗一年后已经无法耐受，基因全阴，盲试9291失败，全身骨转脑转。2017年没有办法尝试性的入组了进口PD-L1（Atezolizumab）抑制剂标准剂量2次，但2次后发现再次进展迅速，不得已只能退组并且盲试 9291 为主打的靶向轮换重新见效，这是我第一次见到的PD-L1抑制剂2次后见到的让靶向轮换恢复效果的实战经验。

 

这无疑提示了PD1/PD-L1抑制剂对肿瘤微环境的改善进而带来对癌细胞信号传导通路的改变，否则之前失败的靶向不会再以靶向轮换的方式变的有效，这也启发了一个重要的后靶向时代应用的方向：

 

是否能成为面对肺癌后靶向时代阶段的一个主要武器之一？

 

很幸运作为靶向轮换创新和领导地位的21，一直坚信免疫治疗和靶向轮换存在着必然联系，支持这种理念的原因是2015年发生脑膜转移疼痛不已的病友（嘉丁）妻子在各类靶向药无效的情况下，前往香港进行6次的PD1抑制剂K药后，回到国内再次启用靶向轮换至今合计抗癌8年，PD1 + 靶向轮换 创造的奇迹也间接启发了免疫环境与癌细胞信号传导通路的关系。

而医疗研究文档也证明了免疫因素和癌细胞信号传导通路（靶向轮换）之间的紧密联系，见前文《PD1之战：EGFR突变的愁（下）》。

 

2014年，在全世界都把PD1描述成神药的情况下，21在静观其变；2018年在全世界都认为PD1抑制剂不能在肺癌基因突变类型的患者中有所作为的时候，21却把其纳入了肿瘤5卫士中并且和靶向轮换共同形成抗癌组合武器，这是21一直领先并且与众不同的原因所在。

调理 比 杀伤 更有效，这正是小剂量PD1/PD-L1抑制剂在肺癌领域中的价值所在！

小剂量PD1/PD-L1抑制剂调理肿瘤微环境通常有几个目的（不是杀伤）：

 

1）可在血相良好状态下配合有效的靶向药改善肿瘤微环境中免疫抑制状态

 

通常血相良好的抗癌状态一般在抗癌的进化期和平衡期（既靶向有效控制的阶段），这个阶段中的应用时机很重要。这与后期阶段炎症+血相变差的肿瘤强势和后靶向时代阶段使用的效果完全不同。

 

2）避免PD1/PD-L1抑制剂标准剂量带来的副作用风险发生

无论医疗研究档案还是越来越多的EGFR突变的病友实战，都无一不证明了小剂量PD1/PD-L1抑制剂的副作用的耐受性和安全性，尤其对于晚期肺癌合并转移多发、免疫力、血相差的患者来说，极其重要。

 

3）联合抗血管生成药更利于送达其进入肿瘤微环境接近肿瘤细胞 

医疗研究和临床均证明了标准的PD1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药的价值，只不过，对于我们草根现实中的局面来说，针对一位体感极差、血相极差、转移多发、免疫系统衰弱的状态下的肺癌晚期患者，这样的标准联合剂量是否在实战中需要考虑改变？

实战证明这样的改变非常有必要。

 

4）避免肿瘤微环境中免疫抑制因素的反抑制（爆发进展风险）

 

很幸运我们一直在关注极低比例的使用PD1/PD-L1抑制剂导致爆发进展的原因所在（请记住：爆发进展和无效是两回事，不要把无效全部当做爆发进展HPD），知其然所以然，而不是一天到晚没完没了的要么夸大风险要么神话其奇效，走两个极端。

好在我一直长期关注的一位出类拔萃的国内主流发表的文章最先对此进行了分析的（这里先谢谢这位主流的独到的思路启发）：

根据以上分析方向，实战中非标准量的小剂量PD1/PD-L1抑制剂除了避免因为阻断PD1和PD-L1免疫检查点通路而带来的刺激免疫抑制因素上调外，另一方面避免巨噬细胞极化也很重要（巨噬细胞占据肿瘤体积的 50% 以上），这启发了联合巨噬细胞方法预防HPD爆发进展也非常重要。

 

实战中已经证明了这类联合非常有效。

5）成为提前预防后靶向时代的主要辅助武器，也是应对后靶向时代方案中不可缺的武器

 

把PD1/PD-L1抑制剂定位成一个“非可逆转”的辅助用药非常重要，这与直接拿来进行治疗（杀伤癌细胞）是两个概念。后靶向时代肿瘤微环境极其强大，能抵抗一切耐药，这正是当前世界的难题，而把其单独作为最后抗癌末期阶段的“可逆转药”显得非常不现实，其没有这么大的力量，但改善肿瘤微环境免疫抑制的功能在后靶向时代中仍然存在，至于改善的力度多大，我们期待未来更多的临床研究能开展起来。

 

在后靶向时代到来前的提早预防战术将对整个抗癌战略形成决定性因素，合理的、科学的应用小剂量PD1/PD-L1抑制剂才是关键，而不要把小剂量PD1/PD-L1定位于“万金油”随意毫无科学的应用，这点务必谨慎，避免出错。

 

因此，对于应用小剂量PD1/PD-L1抑制剂提前预防后靶向时代（肿瘤强势期）的到来，应把握3个应用原则：

 

1）最佳应用阶段：

肿瘤进化期，肿瘤平衡期

2）最佳应用方法：

务必联合应用、科学应用

3）应用角色定位：

辅助改善肿瘤微环境，非杀伤肿瘤可逆转药品