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三分钟、十张图:一文掌握《2018版胰腺癌综合诊治指南》精华(附指南全文下载)

2018-04-18  渐近故乡时

胰腺癌发病呈快速上升趋势。中国国家癌症中心最新统计数据显示,胰腺癌位列中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位,居大城市(北京、上海)人群恶性肿瘤死亡率的第5位。胰腺癌的诊治现状不容乐观,但在肿瘤学新理念的推动下临床诊疗水平近年取得明显进步,临床试验的开展和多中心跨区域合作为胰腺癌新药研发和治疗方案的优化提供了高级别循证医学证据,为改善病人预后提供参考。


为此,中国抗癌协会胰腺癌专业委员会结合中国国情制定了《胰腺癌综合诊治指南(2018版)》,以期规范和提高我国胰腺癌诊治水平。我们特别整理了本《指南》的“重点”内容,让您能够直观、准确而快速地掌握最新版的胰腺癌诊疗规范。


看点

1

诊断


胰腺癌起病隐匿,早期症状不典型,常表现为上腹部不适、腰背部痛、消化不良或腹泻等,易与其他消化系统疾病相混淆,出现症状时大多已属中晚期。


胰腺癌发病的常见危险因素包括:长期吸烟、高脂饮食、体重指数超标、过量饮酒、伴发糖尿病或慢性胰腺炎,CDKN2A、BRCA1/2、PALB2 等基因突变也被证实与家族性胰腺癌发病密切相关。

1.1实验室检查


糖类抗原 CA19-9 是目前最常用的胰腺癌诊断标记,血糖变化也与胰腺癌发病或进展有关,其它诸多生物靶标如外周血内 microRNA、ctDNA、外泌体内 Glypican-1 等 也具有潜在临床应用前景,尚待高级别循证医学证据的证实。


1.2影像学检查


影像学技术诊断胰腺癌的基本原则为:完整、精细、动态、立体。


(1)增强CT 薄层扫描是目前诊断胰腺癌最常用的手段,能清晰显示肿瘤大小、位置、密度及血供情况,指导术前肿瘤的可切除性及新辅助化疗疗效评估。


(2)MRI除显示胰腺肿瘤解剖学特征外,还可清晰地显示胰腺旁淋巴结和肝脏内有无转移病灶;且在与水肿型或慢性肿块型胰腺炎鉴别方面优于 CT。


(3)PET/CT能显示肿瘤的代谢活性和代谢负荷,在发现胰外转移,评价全身肿瘤负荷方面具有明显优势。


(4)EUS在内窥镜技术的基础上结合了超声成像,提高了胰腺癌诊断的敏感性和特异性;特别是EUS引导细针穿刺活检,成为目前胰腺癌定位和定性诊断最准确的方法。


1.3病理学检查:


组织病理学和/或细胞学检查是诊断胰腺癌的“金标准”。目前获得组织病理学或细胞学标本的方法包括:


(1)EUS 或 CT 引导下穿刺活检;

(2)腹水脱落细胞学检查;

(3)腹腔镜或开腹手术下探查活检。


看点

2

病理类型


随着一系列高通量分子病理技术的应用,胰腺癌的分子分型(详见表 1),为临床药物选择提供了一定参考,然而受目前取材方式的限制和高通量检测过程耗时较长等因素的影响,分子分型尚不能常规开展并用于指导临床治疗,但胰腺癌分子分型的探讨可能会成为未来开展“个体化综合诊疗”的基础。



看点

3

 分期


新版(第 8 版)AJCC-TNM 胰腺癌分期系统的实用性和准确性在我国多中心研究中获得验证(详见表 2)。


看点

4

外科治疗


根治性切除(R0)仍是目前治疗胰腺癌最有效的方法。术前应开展 MDT 讨论,依据影像学评估将胰腺癌分为:①可切除胰腺癌,②交界可切除胰腺癌,③局部进展期胰腺癌,④合并远处转移的胰腺癌(详见表 3)。




看点

5

胰腺癌的化学治疗:


理论上胰腺癌化疗前均应获得细胞学或组织学病理证据,并行 MDT 讨论。化疗策略主要包括:①术后辅助化疗,②新辅助化疗,③局部进展期不可切除或合并远处转移病人的姑息性化疗等。

5.1可切除胰腺癌


根治术后的胰腺癌病人如无禁忌证,均应行辅助化疗。辅助化疗方案推荐以吉西他滨或氟尿嘧啶类药物为主的单药治疗;体能状态良好的病人,建议联合化疗,常用方案见表 5。术后体能状态恢复较好的病人,辅助化疗起始时间尽可能控制在术后 8 周内,疗程达到 6 疗程及以上。



推荐针对于具有高危因素的可切除胰腺癌病人开展新辅助化疗,如:①较高水平的血清CA19-9,②较大的胰腺原发肿瘤,③广泛的淋巴结转移,④严重消瘦和极度疼痛等。新辅助化疗后行根治手术且术后无复发或转移证据的可切除胰腺癌病人,建议 MDT 评估后继续开展辅助化疗,方案参考前期新辅助化疗的反应或临床研究结论。


5.2交界可切除胰腺癌


交界可切除胰腺癌病人的治疗策略目前缺乏大型临床研究数据支持,建议开展相关临床研究。体能状态良好的交界可切除胰腺癌病人,建议开展术前新辅助治疗;术后经 MDT 评估后再决定是否追加辅助化疗。辅助化疗方案参考对新辅助化疗的反应或临床研究结论,常用方案详见表 6。



5.3不可切除的局部进展期或合并远处转移胰腺癌


不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌总体治疗效果不佳,建议开展相关临床研究。推荐不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌病人,依据体能状态选择一线化疗方案开展化疗(见表 7)。


一线化疗后出现进展的胰腺癌可依据已使用过的药物、病人合并症和毒副作用等选择非重叠药物开展二线化疗。一、二线化疗方案失败后的胰腺癌病人是否继续开展化疗存在争议,尚无明确化疗方案,建议开展临床研究。


看点

6

放射治疗


对胰腺癌病人是否进行放疗需要由 MDT 综合评估后决定。放疗必须和化疗相联合;放疗期间的同步化疗,常用吉西他滨或氟尿嘧啶类药物,作为放射增敏剂使用,同时放疗前可行诱导化疗或放疗后行辅助化疗。术前新辅助放化疗对交界可切除胰腺癌是目前正在进行中的研究,尚无高级别循证医学证据。


放疗在局部进展期胰腺癌中的地位,虽然得到业界多数学者的认可,但尚未被前瞻性临床随机对照研究证实。对合并远处转移的胰腺癌,放疗作为姑息治疗,对缓解胰腺癌引起的腹背疼痛有一定疗效。



看点

7

其它治疗


7.1 介入治疗:


动脉内灌注化疗治疗胰腺癌的效果存在争议,建议参加临床研究。但需注意介入治疗的适应证和禁忌证(详见表8)。



7.2 最佳支持治疗:


提高胰腺癌病人的生活质量是最佳支持治疗的重要目的。


(1)阿片类制剂是控制胰腺癌疼痛的主要药物,若阿片类药物不能控制疼痛或导致不能耐受的副作用,推荐使用神经丛切断、EUS 引导下的神经丛消融术(CPN)或无水酒精注射。


(2)营养不良甚至恶液质在终末期胰腺癌病人中较为多见。首先应对病人进行恶液质的诊断与分期;其次在判定全身营养状况和病人胃肠道功能状况基础上制订营养治疗计划。


(3)对于严重癌性腹水的病人,推荐留置腹腔导管引流;同时可以尝试腹腔热灌注疗法。


(4)对于胰腺外分泌功能不足,进而引起营养物质吸收障碍者,可用胰酶替代治疗。


7.3中医中药治疗: 


中医药治疗胰腺癌的循证医学证据不多,需要积极开展临床多中心研究。

7.4 其它治疗及其进展:


主要包括去间质治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等,目前多在临床试验阶段,可以进行临床研究。


(1)去间质治疗:目前仍处于临床试验阶段,疗效尚不确定。


(2)靶向治疗:目前推荐厄洛替尼联合吉西他滨用于局部进展或者合并远处转移的胰腺癌的治疗,但临床疗效不佳。尼妥珠单抗联合吉西他滨在德国的一项IIb期多中心临床研究中显示了较好的疗效(总生存时间由6.0个月延长到8.6个月,P = 0.0341),但结果仍有待III期临床研究的进一步验证。其它靶向治疗药物的疗效尚待评价。


(3)免疫治疗:PD-1单克隆抗体pembrolizumab对高度微卫星不稳定性(MSI-H)或缺失错配修复(dMMR)的肿瘤病人具有较好的疗效。目前推荐用于具有MSI/MMR分子特征的合并远处转移的胰腺癌病人,但需要高级别循证医学证据的支持。


(4)不可逆性电穿孔(IRE)又称纳米刀,该技术2011年被美国食品和药物管理局(FDA)批准应用于临床,主要针对局部进展期胰腺癌病人。该技术的安全性和有效性需要临床研究证实。


看点

8

全程管理


随访目的是综合评估病人的营养状态和肿瘤进展情况等,及时调整综合治疗方案,主要随访原则如下表。


彩蛋——胰腺癌综合诊治“十九问”


为了加强专科医生对胰腺癌诊疗的全面认知,从而提高和规范不同阶段医生对胰腺癌的诊疗水平。本指南在最后特别对胰腺癌综合诊治过程中的热点问题,给予讨论及合理的建议。


Q1胰腺癌诊疗过程中 MDT 合作的重要性?


原则上在有条件的中心,胰腺癌病人的诊断及治疗各个阶段均应开展 MDT 讨论,由多学科专家(胰腺外科、消化内科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科、介入科、营养科等)共同制定诊治方案并贯彻始终。


Q2胰腺癌病理诊断过程中如何对活检部位进行选择?


无远处病灶的“胰腺占位”,病理取材部位是胰腺原发病灶;高度怀疑合并远处转移的“胰腺占位”,取材部位可选转移病灶,如肝脏病灶。


Q3关于胰腺癌临床诊断标准的制定?


鉴于胰腺特殊的解剖位置和胰腺癌特殊的生物学性状,部分高度怀疑胰腺癌却无法获得明确细胞学或组织学证据的病人,在接受 MDT 专家讨论后,可以慎重做出临床决策,开展合理治疗。

Q4如何对胰腺癌可切除性进行评估?


推荐增强三维 CT 薄层扫描,甚至 EUS,对胰腺癌局部侵犯程度进行评估;推荐 CT 和/或 MRI 对肿瘤远处转移情况进行评估;临床高度怀疑远处转移但 CT/MRI 没有证实的病人,推荐 PET/CT 扫描或腹腔镜探查。

Q5在专业大型胰腺中心进行胰腺癌根治术的必要性?


与小型中心相比,专业大中心实施的胰腺癌根治术具有更低手术并发症和围手术期死亡率,因此推荐由专业大中心的经验丰富的医生主持开展胰腺癌根治术及相关诊疗措施。


Q6胰腺癌根治术前是否需要减黄?


术前胆道引流解除梗阻性黄疸的必要性存在争论,高龄或体能状态较差的病人,若梗阻性黄疸时间较长,合并肝功能明显异常、发热及胆管炎等感染表现,推荐术前减黄;术前拟行新辅助治疗的病人,亦应首先减黄。

Q7如何选择合理有效的减黄方式?


(1)拟行根治性手术的病人推荐 ERCP 下鼻胆管或塑料支架置入,或者经皮经肝胆管引流(PTCD)。拟行微创胰十二指肠切除术的病人,建议 PTCD 减黄。


(2)对于局部进展期不可切除胰腺癌或合并远处转移者,推荐 ERCP 下金属支架置入术。


(3)合并上消化道狭窄、梗阻,或曾行消化道重建手术等不能开展 ERCP 下支架置入的梗阻性黄疸病人,或 ERCP 下支架减黄失败的病人,推荐 PTCD。


Q8关于微创手术在胰腺癌中的应用?


微创胰十二指肠切除术手术安全性近年来不断提高,但作为一种复杂、高风险手术,需要较长时间的学习曲线和手术量的积累;微创胰体尾切除术微创优势明显,在国内外广泛应用,手术安全性与开腹手术相比无显著差异,但其“肿瘤学”获益性仍需高级别循证医学证据证实;对可疑局部不可切除和/或可疑远处转移的胰腺癌病人,推荐开展腹腔镜探查。


Q9 如何对手术标本或手术切缘进行标记和取材?


应由术者或第一助手指导下完成标本淋巴结的获取、命名和分装;应由术者和病理科医师共同完成对标本各切缘的标记和描述。如术中联合门静脉或肠系膜上静脉切除,则应对静脉受累情况分别取材送检,并据浸润深度做详细分类(详见表 9);推荐将距切缘 1mm 内无肿瘤细胞浸润定义为 R0 切除;距切缘 1mm 组织内有肿瘤细胞浸润定为 R1 切除;肉眼可见的肿瘤残留定义为 R2 切除。



Q10 扩大切除能否提高胰腺癌手术疗效?


目前尚无明确的胰腺癌扩大切除指征,推荐开展多中心临床研究。扩大切除的基本要求是做到 R0 或 R1 切除,不推荐开展 R2 切除术。推荐开展能达到 R0 切除标准的联合门静脉或肠系膜上静脉切除,否则不建议实施这一扩大手术方式。扩大淋巴结清扫或神经丛切除对病人长期生存的影响存在争论,尚需临床研究证实。针对交界可切除/局部进展期病人,转化治疗后扩大切除较姑息性治疗更能带来生存获益。

Q11标准胰头癌根治术中是否联合第16组淋巴结清扫?


2016 年 CSPAC 专家共识不推荐具备以下特征的胰头癌病人开展第 16 组淋巴结清扫:(1)肿瘤为交界可切除;(2)术前高血清肿瘤负荷(CEA+/CA125+/CA19-9 ≥ 1000 U/mL);(3)第 16 组淋巴结呈弥漫性转移。


Q12血清肿瘤标记物能否预测胰腺癌手术切除率并判断预后?


血清肿瘤标记物如 CA19-9 可以在影像学检查基础上提示并预测手术疗效,但其准确性仍需要大规模临床研究来证实。目前证据表明:


(1)术前血清 CA19-9 水平越高,胰腺癌手术切除率越低;


(2)手术前后血清 CA19-9 变化与病人术后生存密切相关,术后 CA19-9 水平对手术疗效的预测较术前更有价值,术后 CA19-9 下降至正常的病人预后较好;


(3)血清肿瘤标志物 CA125 和胰腺癌转移密切相关,对胰腺癌可切除性的预测有重要价值;


(4)对 Lewis 抗原阴性/CA19-9 不表达的胰腺癌病人,CA125 联合 CEA 有助于预测这部分病人预后。

Q13 是否推荐可切除胰腺癌病人接受术前新辅助治疗?


新辅助治疗对可切除胰腺癌病人预后的影响已获得高度重视,但还缺乏高级别循证医学证据,建议积极开展临床研究。建议针对具有高危因素如:较高水平的血清 CA19-9、较大的胰腺原发肿瘤,广泛淋巴结转移,严重消瘦和极度疼痛等的病人进行新辅助治疗。

Q14RECIST 标准是否能在胰腺癌根治术前反映新辅助治疗疗效?


由于胰腺癌富含间质,基于影像学 RECIST 标准的术前评估不能全面反映胰腺癌新辅助治疗疗效,新辅助治疗前后血清 CA19-9 的变化对提示新辅助治疗疗效具有重要价值。


Q15 血清或组织学分子标记能否预测胰腺癌化疗疗效?


(1)血清 CA19-9 水平及其变化对化疗疗效的预测有重要价值,但还需要更高级别的循证医学证据;


(2)检测根治术后胰腺癌组织样本内的人类平衡型核苷转运载体 1(hENT1)表达水平,可预测术后吉西他滨辅助化疗的疗效——hENT1高表达者对吉西他滨更加敏感,治疗后中位生存时间较低表达者显著延长。


(3)检测新辅助治疗前胰腺癌组织样本内羧酸酯酶 2(CES2)表达,可预测交界可切除病人对新辅助 FOLFIRINOX 方案的敏感性。

Q16 一线或二线化疗失败后的胰腺癌病人是否继续开展系统性治疗?


推荐一线或二线化疗失败后体能状态较好的局部晚期,复发性,或合并远处转移的胰腺癌病人继续开展系统性治疗。药物选择无固定方案,建议开展临床研究或通过基因检测为临床用药提供参考。


Q17如何定义不可切除胰腺癌中化疗应用的时间期限?


推荐化疗持续应用于不可切除胰腺癌(包括肿瘤局部进展不可切除,复发性或合并远处转移),除非肿瘤明显进展或药物毒性限制其继续使用。


Q18对于局部进展期不可切除的胰腺癌,化疗及化放疗如何结合更为有效?


局部进展期不可切除的胰腺癌,首先推荐化疗续贯化放疗的治疗策略。


Q19胰腺癌病人治疗过程中是否推荐术中放疗?


不推荐在胰腺癌根治术中同期开展术中放疗;术中放疗应用于局部进展期不可切除胰腺癌的临床有效性已得到多数研究证实,推荐在有条件的中心开展。

(来源:《肿瘤瞭望》编辑部)

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