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转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 最近，science同一期发表了4篇有关肿瘤免疫治疗的综述，紧接其后，Science Translational medicine也专门做了一期免疫治疗的专刊，可以看出，肿瘤免疫治疗在当今科学研究中具有非常重要地位。但是，这么热门的技术，你真的了解它吗？ 首先给大家解释一下肿瘤究竟如何形成：肿瘤是机体正常细胞经过突变积累后，能够在体内不断增殖和迁移的一种细胞恶变产物。尽管健康机体具有一系列的免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展。少量肿瘤细胞不易引起机体应答，待肿瘤生长至一定程度，超越了机体免疫应答的能力，肿瘤细胞即得以逃逸，因此导致肿瘤的发生。 目前关于肿瘤的治疗方法主要分为三个大类：首先是外科手术治疗，即通过手术切除肿瘤，但是这个方法通常不彻底，无法根除肿瘤；其次是放疗和化疗，这种疗法虽然可以有效的治疗很多肿瘤，但是它们对机体的正常细胞也有较大伤害。 最后就是近些年来非常火热的免疫治疗，肿瘤免疫治疗是通过重新启动并维持免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。这种疗法不仅效果好，而且还避免了对机体的损伤，因此近年来备受关注。 肿瘤的免疫治疗早在1890年就有应用1，Coley教授使用链球菌培养物来治疗肉瘤肿瘤。虽然在这之后的半个世纪没有太多的研究，但是从19世纪60年代开始，肿瘤的免疫治疗快速发展，各种肿瘤特异性单克隆抗体以及免疫系统调节剂均可以很好的治疗肿瘤。 肿瘤免疫治疗的思路主要是两个方向，一是靶标肿瘤细胞，二是活化免疫细胞2。 在靶标中的治疗中，通常采用细菌毒素、溶瘤病毒以及单克隆抗体来治疗，但前两个具有较高的毒性以及不可控性，因此目前常用的是单克隆抗体来靶向肿瘤。 在治疗过程中，通常需要将靶向肿瘤的单克隆抗体和能够杀伤肿瘤的物质结合在一起来治疗3。肿瘤特异性抗体根据肿瘤上的特异抗原来识别肿瘤，随后其上连接的毒素或者化疗药物就可以特异的杀伤肿瘤细胞。 在活化免疫细胞的治疗中，有这样四类： 1.细胞治疗：主要是通过使用细胞因子刺激来活化T细胞，使之恢复杀伤肿瘤细胞的功能，比如说肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、CIK细胞以及CTL细胞；或者通过基因工程改造T细胞，增加识别肿瘤受体的特异性来治疗肿瘤的CAR-T疗法。 2. 肿瘤疫苗：通过将肿瘤抗原注入人体内，激活人体的免疫系统来清除肿瘤。Sipuleucel-T疫苗作为首个肿瘤疫苗，已于2010年4月29日被美国FDA批准上市。 3. 免疫系统的激动剂：通过给机体一定量的细胞因子IL-2或者免疫佐剂卡介苗来增强机体的免疫系统。 4. 免疫检验点的抑制剂：通常情况下，机体的免疫系统可以识别并且杀伤肿瘤细胞，但是肿瘤细胞可以通过降低自身抗原的免疫原性或者诱导机体免疫抑制，从而进行逃逸，避免机体免疫系统的监视。 免疫检验点的抑制剂通常是针对机体中能清除肿瘤的免疫细胞，比如说具有吞噬功能的巨噬细胞以及具有杀伤功能的T细胞。 巨噬细胞中的免疫抑制性受体目前报道较少，2009年，斯坦福大学的Majeti R教授在cell杂志上发表两篇文章表明SIRPα是存在于巨噬细胞上的免疫抑制性受体4,5。 正常情况下，肿瘤细胞上的CD47可以和SIRPα结合从而抑制巨噬细胞对它的吞噬作用；但是，当使用CD47抗体治疗后，SIRPα不被CD47结合，因此巨噬细胞活化吞噬肿瘤细胞，达到清除肿瘤的目的。 最近，同样来自斯坦福大学的Roy L. Maute教授在nature immunology杂志上发表文章指出：在巨噬细胞上还存在另外一个免疫抑制性受体LILRB1，与MHC class I结合，抑制巨噬细胞的活化6。 近年来针对T细胞的肿瘤免疫治疗研究十分火热，也取得了非常重要的研究进展，其中以CTLA-4和PD-1最为出名。 CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞抗原4，它主要作用于免疫反应的启动阶段，当抗原呈递细胞和T细胞结合时，CTLA-4会转移到T细胞表面，结合共刺激分子CD80和CD86，从而抑制T细胞的活化和增殖。研究发现，当肿瘤细胞生长到一定程度时能够激活CTLA-4，促使活化的T细胞失去活性，从而避免肿瘤细胞被T细胞杀伤7。 因此当前很多药物都是以CTLA-4为靶标，比如已经获得FDA批准上市的ipilimumab和tremelimumab。虽然说CTLA-4的单克隆抗体治疗效果很好，但是其副作用也较为明显，抑制CTLA-4后，机体的淋巴细胞异常增加，导致过激的自身免疫反应，损伤健康机体的细胞和器官。 PD-1：抗程序性死亡蛋白1，它作用于免疫反应的效应阶段。细胞癌变后，其表面表达大量的PD-L1能够与T细胞表面受体PD-1结合，从而抑制T细胞活化增殖，维持肿瘤细胞的存活。 因此，PD-1的单克隆抗体就能够解除T细胞活化的抑制作用，起到杀伤肿瘤的效果。 相比较于CTLA-4，抑制PD-1后没有过激的自身免疫反应，因此发展PD-1的单克隆抗体具有更好的潜力。目前已经有5种靶向PD-1/PD-L1的单克隆抗体获得FDA批准上市，如靶向PD-1的Pembrolizumab和Nivolumab，靶向PD-L1的Atezolizumab，Durvalumab以及avelumab。 虽说PD-1/PD-L1的单克隆抗体在一些肿瘤治疗上取得了很好的治疗效果，但是有很多病人在单用这些抗体时却没有明显效果，通过研究发现，肿瘤中浸润的T细胞识别肿瘤抗原后，启动PD-1的表达，诱导IFN-γ产生，后者促进肿瘤表达PD-L1，进而又重新启动免疫抑制作用，导致T细胞无法杀伤肿瘤细胞。 因此，斯隆凯特林癌症中心的Jedd D. Wolchok教授在nature reviews clinical oncology杂志上发文指出，未来的肿瘤治疗应该是免疫治疗的相互结合，而不是单一的治疗方式8。 参考文献： 1 Kirkwood, J. M. et al. Immunotherapy of cancer in 2012. CA Cancer J Clin 62, 309-335, doi:10.3322/caac.20132 (2012). 2 Sathyanarayanan, V. & Neelapu, S. S. Cancer immunotherapy: Strategies for personalization and combinatorial approaches. Mol Oncol 9, 2043-2053, doi:10.1016/j.molonc.2015.10.009 (2015). 3 Berinstein, N. L. et al. Increased lymphocyte infiltration in patients with head and neck cancer treated with the IRX-2 immunotherapy regimen. Cancer Immunol Immunother 61, 771-782, doi:10.1007/s00262-011-1134-z (2012). 4 Majeti, R. et al. CD47 is an adverse prognostic factor and therapeutic antibody target on human acute myeloid leukemia stem cells. Cell 138, 286-299, doi:10.1016/j.cell.2009.05.045 (2009). 5 Jaiswal, S. et al. CD47 is upregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells to avoid phagocytosis. Cell 138, 271-285, doi:10.1016/j.cell.2009.05.046 (2009). 6 Barkal, A. A. et al. Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy. Nature immunology 19, 76-84, doi:10.1038/s41590-017-0004-z (2018). 7 Singh, P. P., Sharma, P. K., Krishnan, G. & Lockhart, A. C. Immune checkpoints and immunotherapy for colorectal cancer. Gastroenterol Rep (Oxf) 3, 289-297, doi:10.1093/gastro/gov053 (2015). 8 Khalil, D. N., Smith, E. L., Brentjens, R. J. & Wolchok, J. D. The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 13, 273-290, doi:10.1038/nrclinonc.2016.25 (2016).
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