肿瘤免疫治疗最新进展：“双免疫疗法”4年随访结果3年OS率达25%，较化疗提升了1倍！

肿瘤免疫治疗是继手术、化疗、放疗等传统治疗方法后快速发展的新一代肿瘤治疗方法，具有巨大的临床应用前景。

肿瘤免疫治疗主要通过调控机体免疫系统，启动或重启机体的抗肿瘤功能，从而实现杀灭肿瘤的目的。早在19世纪就有对免疫与肿瘤关系的研究和治疗尝试，随着检查点抑制剂的成功，以及CAR-T细胞治疗的火热，肿瘤治疗步入了免疫治疗时代。

肿瘤免疫治疗的发展

1994年底，Allison团队报告了阻断CTLA-4可以增加T细胞的抗肿瘤活性和抑制肿瘤生长的突破性发现。因此，第一次证明了抑制一种负性免疫调节剂可以抑制肿瘤的发展；这种方法后来被Allison命名为 '免疫检查点阻断'（ICB）。

2011年，第一个针对CTLA-4的抗体ipilimumab被批准用于黑色素瘤治疗，成为第一个免疫检查点（IC）抑制剂。

Ipilimumab上市以来，免疫检查点治疗药物成了全球抗肿瘤治疗领域最炙手可热的品种。

以PD1/PDL1为例，美国从2013年开始，PD1/PDL1核心临床试验数量明显增长。目前PD-1/PD-L1抗体已获得多种适应症批准上市。

2022年2月10日Nature Reviews Drug Discovery的一篇报告显示，全球有5683项以PD-1/PD-L1单药或联合治疗的临床试验正在进行，其中4897项处于活跃状态。

PD-1/PD-L1单药或联合治疗的临床试验统计

2017年，肿瘤免疫治疗另外一个分支——过继性细胞治疗，CAR-T细胞治疗横空出世，被FDA批准治疗血液系统恶性肿瘤，开辟了肿瘤免疫治疗另一战场。

肿瘤免疫治疗多头并进，进展喜人

2022年12月23日，国际期刊《VACCINES》刊载了一篇综述文章，具体介绍了免疫治疗策略的最新进展。

肿瘤免疫治疗研究方向有免疫检查点阻断、细胞免疫疗法、肿瘤疫苗、细胞因子疗法、溶瘤病毒疗法等。

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免疫检查点阻断

免疫系统中，负向调控T淋巴细胞激活的因子称为免疫检查点分子，免疫检查点分子在限制机体免疫系统过度激活、维持机体免疫稳态过程中发挥重要作用。细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）和程序性细胞死亡1（PD-1）是最受关注且最有效的T细胞免疫检查点分子。

使用CTLA4分子抑制剂或CTLA4单克隆抗体可以解除CTLA4对T细胞的抑制作用，提高T淋巴细胞对肿瘤相关抗原的应答水平，增强机体免疫细胞的抗肿瘤效应。

CTLA4治疗肿瘤机制

使用PD-1或者其配体PD-L1、PD-L2单克隆抗体选择性阻断肿瘤细胞与T细胞之间PD-1与配体结合，可以恢复机体抗肿瘤免疫力，同时增强细胞毒性T细胞参与的溶瘤作用，达到消除肿瘤的效果。

PD-1/PD-L1治疗肿瘤机制

CTLA4和PD-1在机体免疫系统中发挥生物学效应的部位和时间各不相同，两者在功能上相互补充，确保T淋巴细胞反应有效保护机体免受肿瘤细胞侵害的同时保持适当水平自我耐受。

“双免疫疗法”是当前热门研究方向之一。2022年，ESMO大会公布的POSEIDON研究的4年随访结果展示了双免联合治疗的长生存优势。与单药化疗（CT）相比，度伐利尤单抗（D，PD-L1单抗）+ 曲美木单抗（T，CTLA4单抗） +CT可给肺癌患者带来OS获益，预计3年OS率为25.0%，CT组则为13.6%。

POSEIDON研究

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过继性细胞疗法

过继性细胞免疫治疗方法属于被动性肿瘤免疫治疗，将来源于患者瘤体内的免疫细胞体外改造、激活、扩增后，再重新输回患者体内，以达到清除肿瘤的目的。

广谱性的NK细胞、CIK细胞、DC-CIK细胞已在多种实体瘤中应用，并显著提升患者的生存期，改善患者的生存质量。CIK细胞注册中心统计的一项十年CIK/DC-CIK细胞研究数据显示，在30多种实体瘤中应用，患者的生存期均有报道显著提升。

在特异性细胞治疗领域，肿瘤浸润性淋巴细胞（ TIL）、嵌合型抗原修饰的Ｔ细胞（CAR-T）和Ｔ细胞受体修饰（ TCR-T）是目前临床研究中最有前景的方法。CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤上取得了突破性进展，并获得FDA批准上市。在实体瘤上，CAR-T、TIL、TCR-T、CAR-NK等都在积极推进临床试验，其中TIL已经挺进3期，但总体来说，仍存在一些技术障碍亟需解决。

03

肿瘤疫苗

肿瘤疫苗是利用肿瘤抗原（TAAs）、肿瘤多肽或肿瘤细胞裂解产物等诱导机体产生肿瘤特异性免疫应答，保护机体免受肿瘤细胞侵袭，实现对肿瘤的预防和治疗。此处，我们注重肿瘤治疗性疫苗。

治疗性肿瘤疫苗主要针对肿瘤患者，通过免疫诱导病人体内产生特异性抗体、效应细胞和特异性免疫记忆细胞，达到治疗肿瘤的目的。

近些年，根据肿瘤异质性提出的“个性化DC疫苗”被提出，可以为不同的肿瘤患者提供更加针对性的治疗。针对各类癌症的疫苗纷纷问世，并取得了令人振奋的临床数据。如肺癌、脑瘤、胃癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌等都有临床研究报导，去年一项长达15年脑胶质瘤DC疫苗的3期临床数据公布，5年生存率翻了一倍。

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细胞因子治疗

细胞因子是小糖蛋白，是肿瘤微环境中免疫细胞和非免疫细胞之间相互作用的关键介导。一些细胞因子，如白细胞介素和干扰素正被用于治疗癌症。

其中，IL-2是癌症治疗中最早研究的细胞因子之一。IL-2可作为癌症治疗的单一药物治疗，也可与其他化疗联合使用。例如，融合了白喉毒素蛋白的IL-2在 皮肤T淋巴细胞瘤（CTCL）患者的III期试验中显示出有希望的结果,缓解率达44%，对照组为15.9%。

干扰素也被证明在癌症免疫治疗中有效。I型IFN在NK细胞毒性的调控中也起着重要作用。IFN与各种干扰素积极结合，与化疗和单克隆抗体疗法联合用于治疗各种类型的肿瘤。

总结

 利用人体自身的免疫系统来对抗癌症可以通过癌症免疫疗法来实现。通过以适当的方式快速启动免疫反应而不引起不必要的毒性，可以帮助调节免疫系统以消除癌症。这不仅可以通过涉及T细胞，还可以通过涉及其他免疫细胞（如抗原呈递细胞和自然杀伤细胞）来完成。

由于免疫检查点阻断疗法、细胞治疗、癌症疫苗的临床试验取得成功，对抗癌症的新希望出现了。距离真正克服肿瘤的目标更加接近，这无疑增长了患者的信心。

参考文献：

1.Association of Autologous Tumor Lysate-Loaded Dendritic Cell Vaccination With Extension of Survival Among Patients With Newly Diagnosed and Recurrent Glioblastoma: A Phase 3 Prospective Externally Controlled Cohort Trial.JAMA.2022

2.Advancements in Cancer Immunotherapies.Vaccines.2022

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