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秦皇岛市北戴河医院 郭志强 翻译 摘要 近来科技发展以及疾病内在机制理解的深入开始能更好的界定重症患者。现在可以根据各种特征对每个患者分类，如免疫状态，不再用非特异性的综合征分组，如重症感染或ARDS。“个体化”医疗模式将能区别开临床表现相似但细胞和分子反应不同的患者，这会影响到患者需要什么样的特异性治疗以及治疗反应（阴性和阳性都可能）。每个患者的治疗选择能够更精准，从而可以更快的开始恰当有效的治疗。同样，越来越多的研究选择那些对将要研究的干预措施最可能有反应的特定的患者人群。例如，一些只针对凝血功能障碍和免疫抑制患者的新的干预措施已经开始测试。最终进入精准医学这一新时代时，可能就有了针对患者个体的分子机制专门设计的精准治疗，就像一些已经开展的肿瘤治疗一样。 背景 重症医学专业相对还年轻，但历程虽短发展却异常迅猛，在技术上以及对疾病的发病机制和过程的认识取得了巨大进步。然而，治疗却没有取得明显进步。实际上几十年来我们的临床研究纳入的是异质性的、缺乏特征的患者群组，这从根本上解释了为什么一直没有新的治疗手段，尤其是重症感染；重症感染的反应十分复杂且个体差异显著以至于没有单一药物会对所有重症感染患者都有效。现在，由于技术进步，对疾病的发病机制和病理生理理解得更深入，对生化和血液的数据有了新的认识，有了基因组学和蛋白组学以及代谢组学新技术，数据挖掘和计算模型更先进，我们已经开始能够更加精准的界定重症患者，超越了过去全都以非特异性综合征分组的做法（如，SIRS，重症感染，ARDS），在患者个体水平上能更详细地分类和描述特征。该模式可以更加个体化地决定每个患者最合适的治疗，从而使存活机会最大化。 从“缺乏特征”到“个体化”医疗 虽说患者是一个个体，传统倾向于根据他的疾病和病情贴上标签并常据此治疗，对同一“诊断”的所有患者实施同样的措施和治疗。确实，这已经成为重症患者随机对照实验的一个重要问题，特别是重症感染，实验中进行了干预措施测试的缺乏特征的患者被认为是相似的，因为他们符合特定的定义或具有特定的诊断，但事实上就个体而言差别极大，导致感染的病原体、病程、免疫反应程度、合并症等等都不一样。这样的研究其结果大多阴性自然就不足为奇。虽说对整体预后没有影响，但后续分析认为干预措施可能对特定的亚组患者是有影响的。例如，Man等对PROWESS研究中患者的标本进行全基因组扩增，找到了能够鉴别出对重组人活化蛋白C有效的亚组患者的基因生物标志物。同样，Shakoory等最近分析了一项IL-1受体拮抗剂的随机对照研究数据，总体不影响预后，但发现被称为巨噬细胞活化综合征（脓毒症伴肝胆功能障碍/弥漫性血管内凝血）的亚组患者干预组和安慰剂组比较病死率明显降低（死亡风险比HR 0.28 （95%可信区间0.11–0.71）； p = 0.0071）。只有更好的界定患者将来才能发现这类亚组，干预措施就能在目标更明确的人群测试，相比现在能更大程度地实现治疗个体化。 医生总是用体征、生理指标来描述患者的病情程度，用以诊断和调整治疗的各个方面。但是，这些过于笼统且多余，确切地把患者相互区分开来需要更特异的标志物。这些年来，为此针对各种危重病（包括重症感染、ARDS、AKI）已经提出了多个生物标志物。但是，就特异性而言没有一个生物标志物是符合的。确实，单个的生物标志物不适于代表这些复杂的疾病，可能更有效的是生物标志物联合或编组应用。例如，Gibot等报道降钙素原（PCT）、可溶性髓系细胞触发受体1（sTREM-1）和多形核白细胞CD64指数联合评分诊断脓毒症要好于任何单一生物标志物。Ware 等发现五个ARDS生物标志物（表面活性蛋白D（SP-D），糖基化终产物受体（RAGE），IL-8，club细胞分泌蛋白（CC-16）和IL-6）编组可以预测脓毒症患者的ARDS诊断，AUC=0.75。但是，这种编组应当包含哪些生物标志物还不清楚，尤其是当炎性生物标志物在病程中不同时间点的表达可能不一样的时候；价格和可用性同样也要关注。 基因组学、蛋白组学和代谢组学技术的进展以及这些技术应用的大规模数据集通过先进的建模和分析正使得患者的诊断和界定更加精准。例如，Langley 等对来自灵长类大肠埃希菌脓毒症的数据集进行代谢组学和转录组学分析，发现了4个代谢产物（Kynurenine、Kynurenine、Taurolithocholate-3 sulfate、1-Stearoyl-GPC）编组后在两个人类队列验证脓毒症诊断，其AUCs分别为0.78和0.82。McHugh 等发现四个RNA生物标志物微阵列（ CEACAM4、LAMP1、PLA2G7和 PLAC8）预测脓毒症的发生，其AUC为0.88，比其他所有测试的临床和实验室指标都能更好地区分脓毒症和非感染性全身炎症反应。Calfee 等采用潜在类别数据分析，发现ARDS患者的2个亚型，其中一个的特征为高浓度的血浆炎性生物标志物，需要更多的升压药物，血浆碳酸氢钠浓度更低，脓毒症患病率更高；这些患者预后更差，对机械通气治疗策略反应不一样。Davenport 等通过先进的基因组分析同样发现了社区获得性肺炎的两个亚型。重症感染宿主反应特征（sepsis response signature，SRS）1型患者具有免疫抑制表型，伴有内毒素耐受、T细胞耗竭和Ⅱ类人类白细胞抗原（HLA class Ⅱ）下调，而且14天病死率高于2型SRS患者。Wong 等在感染性休克儿童患者采用全基因组表达谱分析方法在100个基因表达特征中发现了两种感染性休克亚型；发现其中一个亚型当给与糖皮质激素时增加病死率，这就为个体化医疗有可能指导每个患者的治疗决策提供了支持。 新时代来临的挑战 我们正快速奔向能够为每个患者实施个体化医疗的新时代。但接下来，要达到目标治疗以分子为基础的精准医疗尚需时日。事实上，危重病明显不同于精准医学影响较大的那些领域，特别是肿瘤，其治疗日益取决于特定患者的肿瘤分子和基因特性。大多数肿瘤患者罹患的是能够诊断和特征明显的一种肿瘤，能够实施最恰当的治疗。大多数重症患者疾病更复杂、异质性明显，伴有多种影响预后和治疗反应的合并症和病情，导致单一目标难以确立。再者，尽管治疗需要依据肿瘤随时间的进展和演变进行调整，但相比重症患者病情瞬息万变来说肿瘤的变化一般是相对缓慢的。因此患者特征和表型的检查需要快速完成并可重复进行。这仅仅是个体化医疗（即今后或可实现的“精准”医学）前进道路上面临的一项挑战。在此我多列举了一些在我看来最重要的挑战——其他还有许多未提及。 首先，研究学者和工业界急需开展国际合作确保方法和报告标准化，以至产生的庞大数据能够比较并能共同用于分析。理想的数据应当是采用相同的结构和系统输入的以便能合并成一个数据集并能为所有参与者共享。逐渐地，除生理和其他医疗数据外，“组学”数据需要常规监测并记录。需要解决将来产生的宏大数据库所面临的存储问题，患者隐私和知情同意相关的伦理问题也需要解决。 第二个挑战就是要解决怎么把研究层面精确划定患者特征和亚型的能力转化为临床上改善患者预后的能力。更好地识别患者特征的能力已经用于为临床实验审慎选择那些最可能对所研究的治疗有反应的患者。例如，一项免疫刺激药物粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和安慰剂比较的研究目前正在进行，纳入的是已知为免疫抑制的患者，依据的是人类白细胞抗原HLA-DR水平。药物基因组学广泛用于某些肿瘤治疗，但在ICU研究并不广，部分原因是由于基因组学检测的时间还没快到能用于急危重的情况。但基因变异和多态性已被证明能影响与重症患者有关的几种药物的治疗反应和副作用，包括吗啡、右美托咪定、血管加压素和儿茶酚胺类药物。希望目前收集的患者信息组建的大规模数据库最终将能用来创建所谓的超级模型。输入患者的信息与系统已有的数据库进行比对，就能建立该患者潜在风险及治疗反应的计算机/数学模拟模型，就能藉此进行精准预防和/或有效的治疗。关键是，需要这种复杂模型能够捕获和预测危重病的临时的和动态的变化。智能模型持续输入数据将使模型发展得日益精准，从而促使转化为临床实践。 个体化医疗所面临的经济难题还未知且难以预料。尽管基因组学分析当前费用较高，但当这些检测可用并普及后价格就会下来。新药研发耗资巨大，但是随着探讨不断深入对疾病基本分子机制方面的认识将取得进展，就能更精确地针对那些最可能对新治疗有反应的患者，使得药物研发效率更高，这样就潜在降低了费用。精确的知道每个患者最合适的治疗和更好的预防性治疗将会减少不必要的治疗及降低药物不良反应代价。尽管最初几年费用可能会增长，但可以想见患者管理将更精准更高效从而取得平衡。 结论 个体化治疗模式将促成更卓越的患者评估方法，依据具体病史、特征和实际需要对每位患者施治。治疗医嘱更加精准地针对每个患者的特定表型，结果是治疗更有效，预后得以改善。非病而人的治疗将迫使诊疗模式转变。医生、研究学者和工业界必须满怀憧憬协同努力迈向这激动人心的新时代。 |
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