 自2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在全球范围爆发。由于其具有极强的传染性和致病性，截至6月28日，全球已确诊超过1000万例，死亡超过50万例。并且，即便使用了多种高级器官支持技术，重症COVID-19患者的28天死亡率仍旧高达61.5%（32/52）[1]。目前研究认为COVID-19发生发展的主要机制是过度的炎症风暴，因而可以推测，下调过度的炎症反应很可能有潜力缓解病情。通过该病例的分析，我们想向大家分享关于糖皮质激素治疗COVID-19的调整策略。 治疗COVID-19时，GCs的使用应个体化，并及时积极评估，调整整体治疗方案以期疗效最大化 糖皮质激素（GCs）有抗炎作用，在多种炎症性疾病被广泛使用。然而，在病毒性肺炎中，由于缺乏关于使用时机、剂量和疗程等方面的循证医学证据，GCs的应用备受争议。这也导致一些作者甚至不推荐使用GCs治疗COVID-19肺炎 [2]。 经临床实践，我们认为在治疗COVID-19肺炎时，GCs的使用应个体化，并及时积极评估，调整整体治疗方案以期疗效最大化。这其中，GCs的使用时机及效果评估是重点。接下来的病例报告中，我们将结合一例GCs初始治疗失败的COVID-19肺炎患者，介绍以计算机断层扫描（CT）及实验室检查结果辅助下调整GCs的使用。 患者为54岁女性，有COVID-19感染患者密切接触史，主诉发热、寒战4天，最高体温38.4℃，并伴有呼吸困难和腹泻。既往史无特殊，无吸烟史。入院时，血氧饱和度为51%（呼吸空气），呼吸急促，其他生命体征基本稳定。院前血常规检查发现淋巴细胞减少和单核细胞增多，胸部CT显示双肺多灶性毛玻璃样渗出和浸润，提示病毒性肺炎可能性大（图1A-Ⅰ）。鼻咽拭子RT-PCR检测SARS-nCoV-2阳性。 【图1】应用人工智能系统对病例进行连续CT扫描分析。
A.病例胸部CT图像，彩色实线表示AI系统绘制的各肺叶边界。 入院时（Ⅰ）CT图像见散在改变，随后开始治疗，入院第10天（Ⅱ）CT显示双肺弥漫性浸润，随后调整MP剂量，入院第14天（Ⅲ）CT显示双肺明显弥散，随后MP逐渐减少；（IV）第17天CT图像显示肺部渗出明显吸收 患者入院后，接受面罩吸氧等支持治疗，以及阿比朵尔（abidol）、免疫球蛋白（IVIG）10g/d和小剂量甲基强的松龙（MP）40mg/d等经验性治疗共4天。病情改善不明显。 入院第7天，患者体温再次上升到38.5℃，并伴有呼吸困难加重，随访CT证实肺炎进展，双侧弥漫性阴影明显增大，伴有支气管充气征（图1A-Ⅱ），病变面积占比急剧增加至53%（图1B）。同时，中性淋巴细胞比（NLR）较前升高，C反应蛋白（CRP）水平较前升高，PaO2/FiO2下降。因此，我们增加面罩吸氧流量至10L/min，并在接下来的4天内增加MP剂量至40mg Bid，其他治疗方案不变。调整激素剂量后，患者的临床情况有所改善，包括体温和氧合；治疗期间CRP、NLR水平也逐渐恢复到正常范围。 第14天CT图像显示双侧弥漫性渗出和浸润明显消散（图1A-Ⅲ，Ⅳ），病变面积占比较第10天减少9%（图1B）。因此，我们对MP逐渐减量。于住院第17天停止吸氧，观察氧合恢复正常，病变面积占比降至27%。患者鼻咽拭子RT-PCR检测SARS-CoV-2报告为阴性，随后以良好状态出院。 及时的CT及实验室检查（包括NLR等）评估，能及时调整GCs剂量，有效阻止COVID-19进展，改善临床疗效 该患者早期肺部病灶相对较小，并接受了包括小剂量MP（40mg，qd）在内的经验性治疗。然而根据CT图像显示及实验室检查结果（包括CRP、NLR），早期治疗似乎不能有效阻止临床症状加重以及病灶范围扩大。随后我们在维持其它经验性治疗措施不变的基础上，调整了GCs的剂量，发现临床症状和CT影像均平稳改善，最终该患者康复出院。该病例提示，及时的CT及实验室检查（包括NLR等）评估，能及时调整GCs剂量，有效阻止COVID-19肺炎进展，改善临床疗效。 根据我们对COVID-19肺炎发病机制的认识，该病毒可诱导机体特别是肺部的过度免疫反应，造成大量细胞因子的释放和炎症细胞的聚集，导致弥漫性内皮细胞损伤和间质水肿。同时，持续的促炎状态可能导致相对性肾上腺皮质功能减退。COVID-19肺炎患者的病理表现与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的诊断相符，与严重急性呼吸综合征（SARS）或中东呼吸综合征（MERS）患者相似 [3]。这些均提示，应考虑及时、适当地使用GCs，以预防ARDS的发生。 既往研究表明GCs治疗对ARDS似乎有更加积极的效果[25-27]。有研究显示短期使用低至中等剂量的GCs可抑制肺炎，改善ARDS预后。也有研究甚至建议在早期ARDS人群中MP的初始剂量可达1mg/kg/d并持续用药2周。我们之前的研究表明，中等剂量的GCs可能改善肾移植术后患者重症肺炎[28]。因此，我们认为，在治疗重症COVID-19肺炎时应注意GCs的剂量和疗程。 GCs在肺炎治疗中的应用可以追溯到60多年前[4]。然而，对于GCs治疗肺炎的方案意见尚未统一，包括治疗起始时机或剂量等。尽管在早期的研究中，GCs似乎对社区获得性肺炎（CAP）人群中有积极作用 [5-8]，但在病毒性肺炎中的作用仍存在争议。早期SARS研究声称，对于重症患者，大剂量（超过500mg/d的MP等量剂量，下同）的GCs治疗非常有效，可显著降低肺部浸润的进展、疾病的严重程度、住院治疗和死亡率 [9，10]。然而，高血糖、高钾血症和股骨头坏死等并发症的发生率也明显升高 [11，12]。在H1N1流感中，没有临床研究表明使用GCs后疾病严重程度、住院死亡率和长期死亡率有所降低 [13-23]。治疗失败的一个可能解释是GCs剂量范围不明确（5-180 mg/d）。在MERS中，只有一项多中心回顾性研究聚焦于GCs的治疗效果[24]。结果显示，GCs组的90天粗死亡率更高，住院时间更长。然而，该研究纳入的患者病情更危重，氧合需求更高，需要更多种类的生命支持治疗，这些可能会增加结果的偏倚。 综上，从既往的研究中我们无法获得关于激素起始时机、剂量和疗程的有效信息。而随机对照试验（RCT）因无法根据病情调整剂量，最终的参考价值也有限。总的来说，尽管大多数临床医生仍然认为GCs对病毒性肺炎有治疗作用，但没有足够的循证医学支持GCs治疗病毒性肺炎有效。但我们认为在GCs的治疗过程中应反复评估症状的严重程度和其他参数，为患者制定个体化治疗方案。 在近期文献中，我们发现COVID-19肺炎的CT表现多种多样，如磨玻璃结节（GGO）、片状实变、不规则实性结节 [29]。无症状的患者也可能出现异常的肺部CT改变。病变部位可以在症状出现后1-3周内迅速发展为弥漫性磨玻璃样阴影或实变，发病后约2周达到高峰[29]。然而，肉眼观察CT图像改变比较主观且耗时。而我们对CT图像进行「定量」评估，准确、客观地判断了病灶的体积和密度，将人工智能分析结果作为调整GCs治疗方案的依据并进行临床实践，最终取得了满意的效果。因此，随着「影像人工智能肺炎辅诊系统」的问世，精准的个体化GCs治疗将成为可能。 另一方面，越来越多的研究提示新冠病毒严重影响患者的免疫功能[30]，包括CD3+、CD4+淋巴细胞计数及比例的变化等。而中性淋巴比（NLR）作为一个临床极易获得的指标，已有研究提示其数值越高，COVID-19肺炎患者的预后越差[31]。因此，我们在临床工作中，如果发现患者的NLR有下降趋势，同时CT评估提示进展，则考虑及时给予GCs干预。在GCs的使用过程中，也可通过随访NLR来了解病情及治疗效果。当然，在实际操作中，也遇到初始淋巴细胞计数较低，或NLR较高的患者，提示其细胞免疫功能受损严重，此时是否可予GCs治疗，可能需要进一步的大样本研究来确定。 综上所述，该病例表明优化GCs用药方案可有效治疗COVID-19肺炎，CT影像学人工智能分析系统及实验室免疫功能的检查可辅助调整GCs方案。今后，我们将继续努力挖掘该方案的潜力。 [1] Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X et al: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. 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Crit Care 2020, 24 (1): 288. 主任医师，医学博士。复旦大学附属中山医院重症医学科行政副主任，中山医院厦门分院麻醉危急重症平台副主任和危急重症科执行主任，复旦大学附属中山医院心脏大血管重症亚专科主任，上海市医学会危重病专科分会青委副主委，上海市医学会危重病专科分会重症心脏学组副组长，上海市医学会心血管外科分会青年委员，上海市医学会心血管外科分会重症监护学组副组长。主要研究方向：心脏重症、呼吸重症、血流动力学监测。同时研究ICU管理、心源性休克生命支持技术合理使用、免疫抑制病人合并重症肺炎诊疗规范。以第一作者/通讯作者在SCI杂志上发表论文三十余篇，承担上海市自然科学基金、上海市卫计委、中山医院骨干基金等多项课题。
副主任医师，医学博士。复旦大学附属中山医院重症医学科副主任医师，中国医学救援协会重症医学分会理事，中国医学救援协会重症医学分会早期康复学组副组长。主要研究方向：呼吸重症、感染性休克的机制研究。同时研究ICU管理、免疫抑制病人合并重症肺炎诊疗规范。以第一作者在SCI杂志上发表论文二十余篇，承担国家自然科学基金、复旦大学自主创新基金、中山医院优秀青年基金等多项课题。
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