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这是一个复发性多软骨炎引起/合并自身免疫性脑炎的病例。复发性多软骨炎（RP）是风湿科的病种，其核心表现为耳朵红肿疼痛（图1），这个疾病十分厉害，今天我们单表神经系统的问题。 56岁，男性，2017年5月初双耳红肿热痛（图1），当地五官科诊断复发性多软骨炎，给予地塞米松治疗后耳朵症状好转。此后患者便进入自免脑的环节：4个月进行性加重的智能减退和精神障碍。外院磁共振见图2，试用激素后，患者精神症状好转，到7月中旬停激素，9月患者再次情绪激动并出现幻觉。当他于9月4日来住院时狂躁不能合作，9月4日夜间一晚没睡，不停地吵闹，说自已有一个梦想。9月5日上午我见到患者时，他说有人在当地自来水厂投毒，他就是喝了毒水才发病的，当他看到天花板上床帘轨道时，他认为是自来水管，坚持管子里的水有毒。
图2.A 双侧大脑白质内见点状和斑片状异常信号，B 双侧海马对称性受累。
复发性多软骨炎（RP）是一少见的累及全身多系统的疾病，具有反复发作和缓解的进展性炎性破坏性病变，累及软骨和其他全身结缔组织，包括耳、鼻、眼、关节、呼吸道和心血管系统等。耳廓软骨炎是最常见的症状，表现为双侧对称性外耳轮突发的疼痛、肿胀、发红、发烫（图1），神经系统受累者罕见（3%的病例），表现为面瘫、脑卒中和脑膜脑炎。RP是一种免疫介导的疾病，血中抗软骨抗体及抗天然胶原Ⅱ型抗体在活动期一般均阳性。我将2000年之后RP导致脑炎（仅脑炎，没有算上脑卒中、血管炎或者动脉瘤）的文献进行整理（附录表1），发现每篇文献都认为这是罕见现象，但搜罗出来的文献竟有20多篇，如果一个类似的情况能找到20多例，应该也不算罕见了吧。综合起来，这些病人绝大多数是男性，女性很少，多数是中老年人，大部分的病人在出现神经系统症状前/同时出现耳朵症状，从发病缓急来说，急性、亚急性甚至是慢性迁延的都有，但以亚急性的为多见，症状无外乎精神异常、认知功能减退、癫痫和头痛等，与一般的自身免疫性脑炎症状很类似，激素有效率比较高，部分病例需要联用免疫抑制剂，在随访过程中，一半左右的病人未再复发，剩下的有结局有：持续恶化直至死亡、激素减量中复发或者留有神经系统后遗症。RP相关脑炎的影像我不多做描述，说得多不如让大家看得多，我将这些图拼凑成一幅大图（图3），请大家自己琢磨其中的规律。 图3. 文献中复发性多软骨炎的影像表现，图片编号对应表1中的文献 通过文献复习，我们高度怀疑RP相关脑炎，从过去两轮激素治疗的经验看，这例患者对激素是有效的，但效果有限且不持久，所以此次入院我们采用双膜法血滤（DFPP）+丙球（IVIG）+大剂量激素冲击的方案。在治疗前我们查了血和脑脊液的自身免疫性抗体。当第一次DFPP做完后，家属明显感觉患者吵闹情况得到控制，白天能够听从家属的劝导，夜间可以入睡；当完成第2次DFPP时，脑脊液自免脑抗体回报：NMDAR抗体强阳性！但血清NMDAR抗体阴性。这个时候我们组内产生了分歧：这个病人究竟是RP相关脑炎，还是NMDA脑炎？如果是NMDA脑炎，血清抗体阴性情况下DFPP还有必要做吗？ NMDA脑炎已经是被炒烂的话题，这边不再啰嗦。只是这些年发现NMDAR抗体的特异性越来越成问题。视神经脊髓炎、亚急性播散性脑脊髓炎乃至多发性硬化都可出现抗体阳性，单纯疱疹病毒和疫苗可以诱导产生NMDAR抗体阳性，其他个案还有：EB病毒感染、艾滋病、克雅病、红斑狼疮、桥本氏脑病、格林巴利/Miller-Fisher综合症及胸腺增生，所以，今天我加一个复发性多软骨炎也不足为奇。 血滤说得直白点就是过滤掉血里有害的抗体，那血清抗体阴性的NMDAR脑炎是否值得血滤？这个问题几年前有进修生问过我，为什么会问？其实源于我的“无脑”，当时我接手外院转来的一名中年男性自身免疫性脑炎患者，外院给查了血/脑脊液的NMDAR抗体，血清阴性，而脑脊液阳性，患者有股骨头坏死不能使用激素，故外院未敢贸然处置，转来华山。入院时人已是日夜颠倒，六亲不认了。因为家里穷，我当时给他的方案是双膜法血滤*2次+1天丙球+硫唑嘌呤，2次血滤后患者不吵了，能听劝了；丙球用完后约1周，患者精神症状基本消失，整个病程中一粒激素都没给他上。当时有位较真的进修医生问，为什么血清阴性的病人血滤会有效呢？我一想对哦！如果之前我想到这一层，我可能就不血滤了！坦率说，我不知道为什么，但通过这次误打误撞的经历，我知道DFPP对血清抗体阴性的病人有效。2011年曾有一篇文献讲述血清/脑脊液抗体全阴的、伴有畸胎瘤的一个NMDAR脑炎女病人，在5轮血浆置换+畸胎瘤切除后神经症状好转，但复查NMDAR抗体竟然转阳，作者给出的解释是：1.检测方法敏感度的问题；2.NMDAR抗体不是致病性抗体。总之没有充分证据，随你怎么说了。（Wali SW, et al. Appearance of anti-NMDARantibodies after plasma exchange and total removal of malignant ovarianteratoma in a patient with paraneoplastic limbic encephalopathy. BMJ CaseReports 2011; doi:10.1136/bcr.02.2011.3851）而对这例病例，我起初为什么采用血滤？我想过滤的是抗软骨抗体及抗天然胶原Ⅱ型抗体，压根没想过NMDA脑炎。 从实用角度说，诊断什么脑炎其实对诱导缓解期的治疗并无妨碍，所以，我搁置了对诊断得争论。这个患者第一次DFPP明确有效，为了病人好就该继续这么治下去。当3次DFPP做完后医生和病人能正常沟通了，但我还是不能提到自来水厂的事情，一提到病人就会煞有其事地描述被下毒的过程；等5天丙球治疗结束后，患者精神症状全部消失，再问他关于下毒的事情，他自己都觉得好笑。出院时，患者仅有近事记忆差和反应迟钝。出院后患者服用60mg/d的强的松。
后记
虽然RP和NMDA脑炎并存（或者说RP相关脑炎出现NMDAR抗体阳性）现象以往没有报道过，但这并没有大幅超出我的预期，总之结局好就好。我的隐忧在哪里？对于神经科医生来说RP是一个陌生的疾病，在平时对自免脑问诊的时候，我们很少想到问耳朵有无红肿热痛，患者对此可能也不一定会上心，简单的归咎于 “上火”或者“冻疮”，在诊治过程中，我也寄希望于能找到有第三方可以检测抗软骨抗体及抗天然胶原Ⅱ型抗体，但可惜没有地方可以做，因此这个疾病很容易漏诊。另外有些病人病程可以慢性迁延，故临床不像自免脑，而更像是退行性疾病。在既往文献里，有一例慢性RP脑炎患者被误诊为Lewy体痴呆，整个病程中都没得到相应治疗，最终1年后死亡。（Head E,et al. Relapsing polychondritis with featuresof dementia with Lewy bodies. Acta Neuropathol (2006) 112:217–225）在没查文献前，我是铁定不会关注Lewy体痴呆的耳朵的，而这样类似的案例临床实践中有没有？只能有待以后观察了。 |
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