作者:Tang
2017年美国肿瘤学年会(The American Society of Clinical Oncology)已经在美国芝加哥完美落幕,这一世界权威的肿瘤学术交流会议,每年都吸引众多人关注,今年当然不例外。近期,肿瘤领域进展密集发布,肿瘤免疫疗法依旧最为吸引眼球,其中,多家公司也公布了最新的临床进展,不乏惊喜进展。罗氏公司也在近期公布了公司独具特色的双特异性抗体I期临床研究数据,基于crossmab设计的双特异性抗体CEA-TCB单一疗法或是与tecentriq联用均具备优秀的抗肿瘤活性。这款实体瘤结直肠癌治疗的抗体药物备受关注,其双抗设计方案值得借鉴。双特异性抗体研发热情不减,国内公司,无论大小均热衷于双特异性抗体的布局,文章关注双特异性抗体,介绍了目前已上市和临床阶段的双特异性抗体,并对罗氏双特异性抗体最新临床数据做了一定的总结。
双特异性抗体:技术门槛相对较低
双特异性抗体有别于单克隆抗体,双抗能过同时与两个抗原表位结合,如安进公司的已上市双特异性抗体Blincyto(通用名blinatumomab),该款双抗便能够同时结合CD3和CD19分子,双抗能够结合效应细胞和靶细胞。一般来讲,双抗可以分为两种,即T细胞募集型,包含肿瘤细胞靶点-T细胞募集位点,这占双抗的大部分比例,其中,T细胞募集位点指CD3(T细胞),CD16靶点(NK细胞),而靶点通常位于肿瘤细胞;另外,双抗也可能结合双靶点位点(如VEGF-PDGF、VEGF-Ang2),抑制2条信号通路,从而减少耐药产生的可能性。
双特异性抗体的分子设计是一个非常重要的关键点,目前来讲,主要存在几种相对成熟的双特异性抗体技术平台:
安进公司的BiTE平台
目前,基于该平台的Blincyto已经获批上市,治疗,非IgG类亚型的双特异性T细胞衔接器(Bispeific T cell Engager,BiTE)技术相对成熟,基于该技术的双抗能够通过CD3和CD19分别与T细胞和肿瘤细胞结合,利用CD3招募激活T细胞,从而杀死肿瘤细胞。
罗氏的crossmab技术
罗氏公司crossmab技术在Knobs-into-holes(KiH)方案的基础上,进一步解决了轻链错误联结的问题,简单的说,该技术首先在Fc区设计了Knobs-into-holes异源二聚体连结;同时将Fab区域的CH1和CL互换,以减少轻链错配,如下图。
其他双抗技术平台如DART, tandAB, Bi-nanobody等等(如下图),原理跟上面两种技术大同小异,此处不再赘述,需要的可以查阅相关资料,研究的已经比较清楚。可以看出,双抗技术门槛并不高,抗体设计是一个关键,这也是中小企业纷纷布局双特异性抗体的一个因素。
双特异性抗体:产业化挑战重重,已上市产品市场表现并不给力!
目前,双抗的研发布局日趋火热,已有2款药物上市(见附表),然而两款双抗的市场表现并不给力:1.2009年,removab顺利经欧盟获批上市,批准用于恶性腹水,年销售峰值仅为454万美金;2. 2012年,FDA批准安进公司Blincyto上市销售,用于急性淋巴细胞白血病(ALL),2016年药物为安进带来8500万美金收入,预期峰值收入可能达到3亿美金,该双抗依旧有着不少bug,定价高、半衰期短,安进11亿美金买过来的bite,其市场表现实在差预期太远。
统计显示,依旧有不少双特异性抗体处于临床开发阶段(附表)。药物开发者不乏罗氏、辉瑞、安进等大佬,然而不得不承认的是,双抗的产业化具有多方面挑战,如:1.如何解决错配问题;2.下游工艺不稳定,如何改善;3.纯化问题如何解决;4.如何保证双抗的稳定性;5.如何平衡两个抗体的表达量。这些是产业化过程中值得重视的问题。
事实上,临床阶段双抗的推进是十分缓慢的,其中不乏终止开发的例子,据笔者所了解,罗氏vanucizumab,艾伯维ABT-122已经停止开发,而安进公司的AMG110也因严重不良事件陷入困境。
面向实体瘤:罗氏CEA-TCB临床I期安全性数据值得关注
罗氏公司基于crossmab设计的新型癌症免疫疗法化合物CEA-TCB(RO6958688; RG7802)最近公布临床I期数据。分子设计方面,采用2:1分子设计,其中,分子设计中,靶向CD3能够将T细胞招募、并激活,从而起到肿瘤杀伤作用。
目前,抗体进行了单独用药和tecentriq联合用药的早期临床研究,主要数据总结如下:
|
CEA-TCB单药治疗
|
CEA-TCB+tecentriq
|
处理方式
|
N=31,60-600mg
|
5-160mg,n=25
|
80-160mg,n=11
|
部分缓解
|
2(6%)
|
3(12%)
|
2(18%)
|
疾病稳定
|
12(39%)
|
10(40%)
|
7(64%)
|
疾病进展
|
16(52%)
|
12(48%)
|
2(18%)
|
疾病控制
|
14(45%)
|
13(52%)
|
9(82%)
|
安全性数据方面,数据显示在两组试验中接受 40mg 及以上剂量组治疗的患者有近 40% 患者出现 3 级或以上不良反应事件,腹泻和注射相关反应是最常见的不良反应。其中一名接受了 600mg 剂量的患者在给药后死于呼吸衰竭。
数据对于罗氏双特异性抗体早期临床研究属于相当亮眼,双特异性抗体目前依旧存在很多的障碍,需要更为深入全面的临床数据 。
附表:
药物
|
靶点
|
开发者
|
开发阶段
|
说明
|
Catumaxomab
|
EpCAM/CD3
|
Trion Pharma,Neovii Biotech GmbH
|
上市
|
获批适应症为恶性腹水
|
Blinitumomab
|
CD19/CD3
|
Amgen
|
上市
|
获批适应症为费城染色体阴性(Ph-)复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)
|
MM-111
|
HER2/HER3
|
Merrimack
|
Phase III
|
乳腺癌、结直肠癌等
|
RG6013
|
FIXa/FX
|
Roche , Chugai (Tokyo)
|
Phase III
|
甲型血友病
|
MEHD7945A
|
HER2/HER3
|
Roche/Genentech
|
Phase II
|
乳腺癌、结直肠癌等
|
Ab-HER2 armed T cell
|
HER2/CD3
|
Barbara Ann Karmanos
|
Phase II
|
乳腺癌
|
Eritumaxomab
|
HER2/CD3
|
Fresenius/Trion
|
Phase II
|
乳腺癌
|
Lymphomun
|
CD20/CD3
|
Fresenius/Trion
|
Phase II
|
慢性淋巴细胞白血病
|
Ozoralizumab
|
TNF/Albumin
|
Ablynx/pfizer
|
Phase II
|
类风湿性关节炎
|
MDX447
|
EGFR/FcrR1
|
AUO
|
Phase II
|
肾癌
|
SAR156597
|
IL-4/IL-13
|
Sanofi/aventis
|
Phase I/II
|
先天性肺纤维化
|
AFM13
|
CD30/CD16A
|
Affimed
|
Phase II
|
霍奇金淋巴瘤
|
MT110
|
EpCAM/CD3
|
Micromet
|
Phase I
|
实体瘤
|
MT111
|
CEA/CD3
|
Micromet/medimmune
|
Phase I
|
胃肠腺癌
|
IMCgp100
|
GP100/CD3
|
Immunocore
|
Phase I
|
黑色素瘤
|
CVX-241
|
VEGF/Ang2
|
Pfizer
|
Phase I
|
实体瘤
|
TF2/IMP288
|
CEA/IMP288
|
Immunomedics
|
Phase I
|
转移性结直肠癌
|
EGFR-Bi armed
T cell
|
EGFR/CD3 ATC
|
Karmanos cancer center
|
Phase I
|
实体瘤
|
BAY2010112
|
PSMA/CD3
|
Bayer/amgen
|
Phase I
|
前列腺癌
|
RG7802
|
CEA/CD3
|
Roche
|
Phase I
|
转移性结直肠癌
|
GSK2434735
|
IL4/IL13
|
GSK
|
Phase I
|
类风湿关节炎
|
ABT981
|
IL1a/IL1b
|
AbbVie
|
Phase II
|
类风湿关节炎
|
ABT122
|
TNF/IL17
|
Abbott
|
终止
|
类风湿关节炎
|
MM141
|
IFG-1R/HER3
|
Merrimack Pharmaceuticals (Cambridge, Massachusetts)
|
Phase II
|
胰腺癌
|
Mp0250
|
VEGF/hepatocyte growth factor
|
Molecular Partners
|
Phase II
|
多发性骨髓瘤
|
MCLA-128
|
HER3/ HER3
|
Merus
|
Phase I/II
|
实体瘤
|
MCLA-117
|
CLEC12A/ CD3
|
Merus
|
Phase I/II
|
急性淋巴细胞白血病
|
ALX-0761
|
IL-17A/ IL-17F
|
Ablynx/Merck
|
Phase Ib
|
银屑病
|
AMG 570
|
BAFF/ICOSL
|
Amgen, AstraZeneca
|
Phase I
|
系统性红斑狼疮红斑狼疮
|
AMG 211
|
CEA/CD3
|
Amgen/MedImmune
|
Phase I
|
胃肠癌
|
AMG 330
|
CD33/CD3
|
Amgen
|
Phase I
|
复发/缓解型(r/R)急性髓细胞性白血病
|
AMG 420
|
BCMA/ CD3
|
Amgen
|
Phase I
|
多发性骨髓瘤
|
ABT-165
|
Delta-like protein 4 (DLL4) × vascular endothelial
growth factor (VEGF)
|
AbbVie
|
Phase I
|
实体瘤
|
JNJ-63709178
|
CD123 × CD3
|
Johnson & Johnson, Genmab
|
Phase I
|
复发/缓解型(r/R)急性髓细胞性白血病
|
XmAb14045
|
CD123 × CD3
|
Xencor, Novartis
|
Phase I
|
急性髓细胞样白血病
|
RG7992
|
FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1)/ beta klotho (KLB)
|
Roche/Genentech
|
Phase I
|
2型糖尿病
|
RG7828
|
CD20/ CD3
|
Roche/Genentech
|
Phase I
|
B淋巴细胞瘤
|
RG7386
|
Fibroblast-activating protein (FAP)/ potent death receptor 5 (DR5)
|
Roche
|
Phase I
|
实体瘤
|
AFM11
|
CD19/ CD3
|
Affimed
|
Phase I
|
非霍奇金淋巴瘤
|
REGN1979
|
CD20/CD3
|
Regeneron
|
Phase I
|
CD20阳性B细胞瘤
|
MDG010
|
CD32B/ CD79B
|
Macrogenics
|
Phase I
|
自身免疫性疾病
|
MDG009
|
B7-H3/ CD3
|
Macrogenics
|
Phase I
|
B7-H3(+)肿瘤
|
Duvortuxizumab (MDG011)
|
CD19 × CD3
|
Macrogenics, Johnson & Johnson
|
Phase I
|
B细胞瘤
|
MGD007
|
Glycoprotein A33 antigen (gpA33) × CD3
|
Macrogenics
|
Phase I
|
转移性结直肠癌
|
MDG006
|
CD123 × CD3
|
Macrogenics
|
Phase I
|
骨髓增生异常综合征,白血病
|
JNJ-61186372
|
Endothelial growth factor receptor/ cellular mesenchymal- epithelial
transition factor) cMET
|
Johnson & Johnson, Genmab
|
Phase I
|
非小细胞肺癌
|
JNJ-61178104
|
NA
|
Johnson & Johnson, Genmab
|
Phase I
|
自身免疫性疾病
|
MEDI4276
|
HER2 × HER2
|
AstraZeneca (London)/ MedImmune
|
Phase I
|
实体瘤
|
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