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原 发 性 肝 癌 主 要 包 括 肝 细 胞 癌 （hepatocellular carcinoma ，HCC ） 、肝 内 胆 管 癌 （intrahepatic cholangiocarcinoma ，ICC）和 HCC-ICC 混合型 3 种不同病理学类型 。 推荐 常用的肝细胞性标志物有精氨酸酶-1 （arginase-1 ， Arg-1） 、肝细胞石蜡 1 （hepatocyte paraffin 1 ，HepPar1） 、磷脂酰肌醇蛋白多糖-3 （glypican-3 ，GPC3） 、AFP 、多克隆 CEA （pCEA） 、CD10 ；用于早期肝 细胞癌的常用标志物有 GPC-3 、HSP70 和谷氨酰胺 合成酶（glutamine synthetase ，GS ）等 。 另外，在HCC中CEA、CK8、CD34、HepParl、CD10等阳 性，CK19、黏糖蛋白阴性；而肝内胆管癌CK19和黏糖蛋白阳 性，故可以鉴别。 一、确定肝细胞来源的标记物 1、Arg-1 Arg-1是肝脏鸟氨酸循环中的催化酶之一，在鸟氨酸循环 的最后阶段起催化作用，在肝脏中有较高表达，对人体氨毒有 重要解毒功能。近年来有学者认为，Arg．1在肝脏肿瘤中有高 表达率特异性96％，敏感性72％，并且高于Hep Par l和GPC-3，HCC的一个敏感和特异性标志物,其在HCC细胞质和细胞核定位视为阳性结果. 2、HepPar1 HepPar1是1993年由 Wennerbery等从石蜡包埋的肝组织中作为抗原而获得的 一种单克隆抗体。在HCC诊断中，HepPar1是一种具有较高 敏感性(80％一90％)和特异性(接近100％)的标记物，它的 特异性靶点在肝细胞的线粒体，可生产弥漫的颗粒状物质， 胞质呈颗粒状. HCC中HepParl的染色模式差别很大，分化较好的 HCC瘤细胞100％表达阳性，而分化差的HCC只有<5％的 瘤细胞表达阳性，因此很容易误诊为假阴性。此外，HepParl还在50％的胃腺癌、胃和胆囊的肝样腺 癌、内胚窦及肝母细胞瘤中呈灶状阳性，在结肠、肺、宫颈、 胰腺和膀胱腺癌中也可局灶阳性，这表明HepParl对HCC 的诊断并无绝对特异性。 3、CEA CEA是一类具有人 类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白，它属于非器官特异 性肿瘤相关抗原。主要由空腔脏器(如胃、肠道、呼吸道、泌 尿道等)分泌。目前，CEA抗体包括单克隆CEA抗体和多克隆CEA抗 体。 1).多克隆CEA抗体(pCEA) pCEA可与CEA和CEA类蛋白质 (如NCA、NCA2和胆汁糖蛋白1)发生免疫反应，可以在正常的胆管和胆小管内检测到。pCEA在肝的良、恶性肿瘤中都表现出特征性的小管染色阳性，也可以在胃、结肠、 肺、胰或其他的腺癌中阳性，但阳性染色在细胞膜或细胞质 不在小管。pCEA的主要 缺点是在分化差的HCC中可能不表达标准的小管阳性染 色，会误诊为胆管上皮癌或转移腺癌。 2).单克隆CEA抗体 单克隆CEA抗体在肝良、恶性肿瘤中不表达，仅有一种相对较新的单克隆抗体CEA Gold5可以在肝良、恶性肿瘤中 表达，也在HCC中小管染色阳性，同时在细胞质和细胞膜中阳性，因此对诊断HCC不具有特异性。 4、CD10 它是一种锌依赖性细胞膜金属结合蛋白，不仅 是急性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤分类常用的指标，而且也可 以在部分非髓性细胞的细胞膜卜表达阳性，如肾小管、 小肠的上皮细胞、乳腺和涎腺的肌上皮细胞。CDl0在HCC中呈小管染色阳性，染色特征为小管状、 分支状或逗点状，且尚未发现在其他肿瘤中有此特征 性的染色模式。因此，CDl0的这种特异性小管染色还可以 用来鉴别HCC与转移性肝癌。 5、甲胎蛋白(AFP) 正常成人肝组织不表达 AFP，但是约25％一50％的HCC病例可表达AFP。除HCC外，AFP还可以 在卵黄囊瘤和其他胚细胞瘤中阳性，所以仅凭AFP诊断 HCC易造成漏诊和误诊，临床应用受到一定限制。 二、鉴别肿瘤良、恶性的标记物 1、磷脂魏肌醇蛋白聚糖3(GPC3) GPC3是一种膜性硫 酸乙酰肝素多糖蛋白(heparan sulfate proteoglycan，HSPG)， 通过磷脂酰肌醇锚定在细胞膜上。GPc3在胎儿肝中表达丰富，在成人肝中不表 达，于肝癌发生时再激活，血清中可溶性GPC3可作为生物 标记物用于HCC的诊断。GPc3在90％的HCC中呈阳性，且 特异性高达100％，但在转移性肝癌和良性肝病中阴性。 2、CD34 肝血窦在超微结构和功能上不同于其他小血 管，其他器官中的小血管可以CD34阳性，而正常肝血窦内 皮细胞常CD34阴性，但HCC中CD34会沿窦内皮细胞呈弥 漫膜阳性，是窦内皮细胞“毛细血管化”。 3、CD3l C031作为内皮细胞标 记物在肝良、恶性病变中均可阳性，在HCC中CD31阳性染 色分布、定位、形态特征与CD34相似，表达特征性的窦状阳性染色，而在良性肝病中呈灶状阳性。
三、与转移性肿瘤的鉴别 ①无色素的恶性黑色素瘤：大 多数黑色素瘤病例S100、HMB45、Melan—A和酪氨酸酶等阳 性，而HCC阴性。 ②肾透明细胞癌：HCC中透明细胞亚型仅 占8％一12％，而局灶性的透明细胞病变比例高达37％。HCC的透明细胞亚型与Hcc表达相同的免疫组化标记 ，而转移性肾肿瘤表达特异的CD10、CK、EMA和 vimentin。 ③转移性肾上腺皮质癌：calretinnin、melan-A、抑制素和CAM5.2阳性，而HCC阴性。 文中内容节选自以下文献： [1]张玉萍,王鲁平.免疫组化标记物在肝细胞肝癌病理诊断中的作用及进展[J].诊断病理学杂志,2012,19(2):148-151.DOI:10.3969/j.issn.1007-8096.2012.02.023. [2]王姗,吴庆旺,李小科,叶永安.《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》解读[J].临床肝胆病杂志,2020,36(5):996-999.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2020.05.009. [3]李照,朱继业.《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》解读[J].临床肝胆病杂志,2022,38(5):1027-1029.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2022.05.010. |
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