|
背景知识 肝细胞癌（HCC）是全球最常见和最致命的恶性肿瘤之一，约占癌症死亡病例的9.2%。过去15年HCC的发病率增长了一倍多，而我国的HCC新发病例占全球的50%以上。HCC发病率高，预后不良。尽管治疗方案不断改进，但患者的长期生存率仍然很低，其最主要的原因是HCC早期阶段难以发现和检出。大量的研究显示80%~90%的HCC发生在肝纤维化、肝硬化的基础上，经病理学、分子生物学及影像学研究证实，肝硬化-HCC的恶变进程中，会经历一个较长的HCC癌前病变过程。HCC的癌前病变表现为：肝细胞异型增生、异型增生灶、异型增生结节（DN）、肝细胞腺瘤。其中DN的恶变风险极高，因此对于HCC癌前病变中DN的研究具有非常重要的临床和科研意义。 DN的生物标志物 GPC3是一种细胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，具有调节细胞增殖与分化的作用。GPC3在HCC癌前病变和HCC组织中过度表达，而在正常肝组织和肝硬化组织中不表达。HCC癌前病变一旦转变为小肝癌，GPC3迅速高表达，因而GPC3可用来区别HCC结节和良性肝结节。对172例肝切除术后患者的研究发现GPC3与AFP水平和肿瘤结节中癌细胞转移呈正相关，肝组织中GPC3的高表达是术后无病生存期短、复发和总体生存率下降的独立危险因素。有报道显示，在肝脏切除标本中，高分化HCC的GPC3免疫反应性是69%、中低分化HCC是81%、HGDN是9%，LGDN无阳性表达。近期的研究也发现HGDN的GPC3阳性表达率高于LGDN。说明GPC3可作为常规HCC的筛查指标之一，同时，GPC3阳性表达的DN，尤其是高表达GPC3的HGDN，恶变的风险较高。 在汇管区、纤维间隔的内外出现肿瘤细胞的侵袭属于间质浸润。研究发现间质浸润对于高分化HCC有较高的诊断意义，间质浸润有利于高分化HCC和HGDN的鉴别。由于高分化HCC肿瘤细胞与正常肝细胞相似，所以往往很难区分肿瘤细胞和慢性肝炎或肝硬化时集中分布在肝门区和纤维间隔内外的非肿瘤性肝细胞。CK7和CK19免疫组化染色有助于区别肝脏肿瘤细胞间质浸润（CK7、CK19阴性）和胆管反应（CK7、CK19阳性）。通过对CK7和CK19进行免疫染色，可明显的区分高分化HCC肿瘤细胞与正常肝细胞。 HSP70是一种抗细胞凋亡因子，常在细胞增殖和肿瘤形成中出现高表达。高表达的HSP70可见于包括HCC在内的多种肿瘤疾病。HSP70在胆管细胞的细胞核与细胞质中正常表达，在肝细胞中不表达，但在大多数的HCC中过度表达。Chuma等对早期和进展期HCC的“结节中结节”进行了寡核苷酸阵列分析来对比其表达谱，证实HSP70的表达与结节分化程度相关；研究还发现HSP70在早期HCC中表达高于DN，而与早期HCC相比，进展期HCC过表达HSP70。HSP70免疫反应性，在高分化HCC是78%、中低分化HCC是67%、HGDN是5%、LGDN无阳性表达。 GS催化谷氨酰胺合成，是β-catenin的靶基因，GS过度表达与β-catenin的变异和此通路的活化有关。GS在HCC中的表达较HGDN中更高（69.8% vs 13.6%），在阳性DN中表达GS的细胞比例小于50%，而在HCC中表达GS的细胞比例大于50%。据报道，GS的免疫反应性在癌前病变、早期HCC和进展期HCC呈现递增趋势。HGDN的GS免疫反应性是14%、高分化HCC是59%、中低分化HCC是86%。 不同于正常的肝动脉，DN或小肝癌中新形成的无胆管伴行的动脉叫做非配对动脉。肝窦毛细血管化是长期肝硬化组织病理学的重要改变，其发生与肝窦的血流增加及血压增高有关。肝窦毛细血管化的形成破坏了肝窦的正常结构，使肝内微循环发生障碍，肝细胞和血液间氧和营养物质的交换减弱。有研究对正常肝脏、肝硬化、DN和高分化HCC进行比较，发现正常肝脏无肝窦毛细血管化，DN开始出现肝窦毛细血管化，并且在结节周边最明显，而高分化HCC的肝窦毛细血管化非常严重。随着LGDN-HGDN-早期HCC-进展期HCC的改变，CD34的阳性表达逐渐增加但并非阶梯式的增加。CD34阳性表达只能用于区别正常肝组织和高分化HCC，而不能用于区分HGDN和高分化HCC，因为两者的CD34阳性表达无明显差异。 PCNA在肿瘤细胞及正常细胞增殖时均可表达，是调节细胞周期的重要因子，具有启动细胞增殖的作用，可用于评估不同肿瘤细胞包括HCC细胞的增殖活性。Ki-67亦常用于细胞增殖活性的评估。从LGDN-HGDN-早期HCC-进展期HCC，PCNA和Ki-67的表达逐渐增加，在LGDN中活性很低，仅稍高于肝硬化。检测PCNA和Ki-67也有助于评估肝损伤时细胞再生的增殖活性。但是由于没有明确区别多种组织的截断值，所以对细胞增殖活性进行半定量检测不能用于区分HGDN和高分化HCC。 |
|
|
