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原发性肝癌（简称肝癌）统指起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其中以肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）和肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）最为常见。 肝细胞癌（HCC）的病理免疫组化主要是需要与肝内胆管细胞癌及转移性腺癌相鉴别。尽管大多数病例可通过常规HE染色做出正确诊断。但当临床症状不典型、肿瘤分化很差、活检组织少、病理学类型不确定时，免疫组化就具有非常重要的鉴别诊断价值。 AFP：甲胎蛋白，其阳性率为36.7%，在肝硬化中的阳性率为6.7%。AFP在肝癌诊断中的敏感性不高，但它是一个很好的鉴别诊断有用的指标 。 Arginase：精氨酸酶，分为Arg-1和Arg-2。Arg-1在HCC呈高表达，阳性率为96.2%，而在转移性腺癌中是不表达的。有研究证实，在缺乏精氨酸的环境下，正常细胞可以生长 ，而肿瘤细胞的生长受到明显的抑制。剥夺精氨酸酶的介导作用，可使不同类型的肝癌细胞停滞在G2、M、S期。因此精氨酸酶可能成为肿瘤靶向治疗的一个靶点。 HepPar-1：肝细胞石蜡抗原（hepatocyte paraffin antigen 1)，对于HCC来说是单独的最敏感和特异的标记。但在胃肿瘤中也常呈高表达，需要加以鉴别。HCC中的阳性率为82%-97%。 Villin：绒毛蛋白 是与刷状缘微绒毛的微丝束有关的一种胃肠道相关性细胞骨架蛋白 。Villin表达于大约50%的肝细胞癌。 CD34：是血管源性肿瘤的特异性标记物之一，HCC中的CD34阳性表达的微血管呈长条状或分枝状，管腔狭窄，分布广泛弥漫；而ICC（肝内胆管细胞癌）组织中微血管呈干枝状，稀疏杂乱。故CD34（阳性表达率约为80%）被视为有用的HCC诊断标记物。 CK：细胞角蛋白（cytokeratin)家族有CK7,CK8,CK9,CK19,CK20等多个成员。一般认为，CK7、Ck19是胆管上皮的标志物，是胆管上皮癌和肝细胞癌鉴别诊断的标志物。CK8、CK18的肝癌组织邻近常见不典型增生的胆管上皮，提示CK8和CK18阳性肝癌来源于胆管上皮。CK20在HCC中不表达 ，在转移性腺癌中表达率为74-100% ，在约10%的ICC中表达 。 MOC31：抗人上皮相关抗原 ，是一种肝细胞表面糖蛋白的抗体 。在ICC（肝内胆管细胞癌）与转移性腺癌中均持续表达 ，但在HCC中不表达 。 HBsAg：在肝细胞癌中的表达率为70-80%. GPC-３：GPC-３属硫酸类肝素糖蛋白聚糖家族成员，在正常肝脏组织中不表达 。有研究发现，GPC-3的表达随肝癌组织化程度降低，阳性率明显升高。表明GPC-3在肝癌组织细胞的发生和发展中承担着重要的角色 。GPC-3也可以作为治疗的靶点。 CD147：属于硫酸类肝素糖家族成员，广泛存在于多种细胞中。CD147已被证实与乙肝病毒（HBV）及丙型肝炎病毒（HCV)致癌作用相关。 CD10：属于金属蛋白酶家族成员，参与细胞生长、成熟、分化、增殖、迁移等生理调节过程 。CD10随肝癌组织分化程度降低而阳性率明显升高。 CD138：属整合素家族成员，在多种恶性实体瘤形成过程中，均发现CD138蛋白在肿瘤细胞表面的表达明显缺失。CD138随肝癌组织的分化程度降低，其阳性表达率也明显降低 。表明CD138可抑制正常细胞向肿瘤细胞转变。 pCEA：即多克隆CEA（polyclonal CEA )，在肝的良恶性肿瘤中都表现出特征性的小管染色阳性。pCEA的主要缺点是在分化差的HCC中可能不表达标准的小管阳性，会误诊为胆管上皮癌或转移癌。 Epcam：(Epithelial cell adhesion molecule)上皮细胞粘附分子，在肝癌组织中表达上调。在肝癌组织中的阳性率为81.7%，阳性者的生存期短于阴性者。 EGFR：表皮生长因子受体，是原癌基因C-erbB-1的表达产物，与细胞增殖、分化调节、肿瘤转化密切相关。EGFR在HCC阳性表达率约73.08%，这有望成为一个治疗的靶点。易瑞沙或特罗凯可以联合仑伐替尼用于HCC的治疗 可延长仑伐替尼的PFS。 P53:P53基因是重要的肿瘤抑制基因, 参与细胞周期的调控, 对细胞的分裂和增殖起负调控作用，突变以后缺乏对细胞增殖的负调控作用, 可促进细胞转化和增生, 导致肿瘤的发生。因此, 突变型p53是致癌基因。由于野生型P53蛋白产物半衰期短, 含量低, 免疫组化法无法检出，临床上仅可检出存积而稳定的突变型P53蛋白。 P16，被认为是比p53更重要的一种新型抗癌基因。检测p16基因有无改变对判断患者肿瘤的易感性以及预测肿瘤的预后，具有十分重要的临床意义。阳性表达者预后差。 CHI3L1：壳多糖酶3样蛋白1，又称人软骨糖蛋白39 (h u m a n chondrocyte MUC1：是由muc1基因表达的一种高糖基化(糖化大于50%)、高分子量(Mr>200 ×103)蛋白，又称附膜蛋白，是跨膜分子。MUC1广泛分布并异常丰富地表达于癌细胞表面,糖基化不完全,因此暴露出正常情况下隐蔽的表位,成为免疫细胞攻击靶点。Muc-1在肝癌组织中的表达阳性率分别为86%，且其表达程度越强，肝癌细胞的分化程度越低; 肝癌细胞越趋向于低分化时，Muc-1n表达率越高。 Survivin：是凋亡抑制蛋白家族的新成员，Survivin具有肿瘤特异性，只表达于肿瘤和胚胎组织，且与肿瘤细胞的分化增殖及浸润转移密切相关。在原发性肝癌中，Survivin的阳性表达率为88%，表达程度与肿瘤的淋巴结转移以及肿瘤的分化程度显著相关。 GS：即谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase），属于Wnt信号通路系列中抑癌基因编码的蛋白质。GS在肝细胞癌HCC呈弥漫性细胞浆强阳性，阳性表达率为77.5%，与TNM分期、转移和术后复发显著相关。 E-Ca：即E-cadherin。E-钙黏蛋白是一类依赖于钙离子的跨膜糖蛋白。属于Wnt信号通路系列中一个重要的肿瘤转移抑制基因，E-cadherin异常表达与脉管内瘤栓、TNM分期、转移和术后复发显著相关。淋巴结转移与E-cadherin表达呈负相关。E-Cadherin阳性患者5年生存率比阴性者显著提高。 HSP70：热休克蛋白70 Heat Shock Protein (HSP70)是热休克蛋白家族中的一员。广泛存在于细胞中，在应激刺激过后表达，可以参与蛋白质及受损蛋白的修复。HSP70在肝细胞癌中的阳性表达比例为80%，可能是调控肿瘤细胞增殖及凋亡的重要基因,可作为肝癌辅助诊断及判断预后的重要指标。 Hepatocyte:肝细胞癌HCC常呈阳性表达 。 C-MYC：c-myc基因是myc基因家族的重要成员之一，c-myc基因既是一种可易位基因，又是一种多种物质调节的可调节基因，也是一种可使细胞无限增殖，获永生化功能，促进细胞分裂的基因，myc基因参于细胞凋零，c-myc基因与多种肿瘤发生发展有关。HCC中c-myc常呈阳性表达，阳性率为59.3％。C-MYC表达阳性与肝癌的转移有关，属于不良的预后因素之一。 Arginase-1，Hep Par-1，CD10，pCEA这几个标志物阳性，有助于提示肝细胞来源的肿瘤，但不能作为区别肝细胞性良恶性肿瘤的依据。 Gpc-3，HSP70，CD34，GS这几个肝癌细胞染色阳性，癌旁肝细胞阴性，有助于提示肝细胞癌。 |
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