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【说明】翻译整理：张福志，来源uptodate。 ============================ 引言 原发性肝恶性肿瘤类似并来源于肝脏的主要组成细胞，即肝细胞、胆道上皮细胞、内皮细胞(脉管肉瘤、上皮样血管内皮瘤)，或是这些细胞与不同间质细胞的混合(如，肝母细胞瘤)。有些肿瘤，如混合型肝细胞-胆管细胞癌，是两种不同肿瘤的碰撞，或者可能是由于肝祖细胞(hepatic progenitor cells, HPCs)发生的恶性转化沿两个不同细胞系分化。继发性肝肿瘤(即肝外原发灶的转移瘤)是最常见的肝恶性肿瘤，在数量上远远超过了肝原发恶性肿瘤(一项病例系列研究中为30:1)，特别是在无基础性肝病的患者中。 为了更好地理解HCC和CC的发生过程，人们对肝脏发生的一些癌前病变进行了大量研究。 肝细胞的癌前病变包括： ●异型增生灶，包括小细胞异型增生和大细胞异型增生 ●异型增生结节，包括低级别异型增生结节和高级别异型增生结节 胆管的癌前病变包括： ●胆管上皮内瘤变(biliary intraepithelial neoplasia,BilIN) ●胆管导管内乳头状瘤(intraductal papillary neoplasmof bile duct, IPNB) ●黏液性囊性肿瘤(mucinous cystic neoplasm, MCN)，也称为囊腺瘤和囊腺癌 本专题将总结肝脏恶性肿瘤的病理表现，包括浸润性和癌前病变(表 1)。这些肿瘤的临床表现、诊断和分期将在别处讨论。 【表1】
肝细胞癌 肝细胞癌(HCC)是呈肝细胞分化的肝脏原发恶性肿瘤。HCC常发生于伴或不伴肝硬化的慢性肝病患者。然而，肝硬化本身就是最重要的单项危险因素。不同地区的HCC发病率因特定危险因素的暴露水平不同而不同，这些危险因素包括慢性乙型或丙型肝炎病毒(hepatitisC virus, HCV)感染、发展中国家的黄曲霉毒素暴露和发达国家的酗酒和吸烟。其他增加HCC发病风险的因素有脂肪肝、遗传性血色病和α-1-抗胰蛋白酶缺乏症。(参见“肝细胞癌的流行病学和病因学关联”) 分类 — 2010年世界卫生组织(WorldHealth Organization, WHO)的分类方案将HCC、肝纤维板层癌和肝母细胞瘤(上皮亚型型)归为肝上皮性肿瘤类，将混合型肝细胞-胆管细胞癌和混合型上皮-间质肝母细胞瘤归为混合来源的恶性肿瘤类。(参见下文‘肝母细胞瘤’和‘混合性肝细胞-胆管细胞癌’) 除了基本的WHO肿瘤分类以外，HCC的病理学描述也很常用：根据分化程度可描述为高分化、中分化、低分化和未分化型，根据形态特点可描述为小梁型、实性、假腺型、硬癌和炎性，根据细胞类型描述为透明细胞癌、小细胞癌、梭形细胞癌和巨细胞癌。 大体病理学 — HCC可以形成孤立的有边界的大结节，伴或不伴邻近较小的卫星结节。存在肝硬化时，HCC可以是一个肝叶内的多发结节，或者是散布整个肝脏的多个结节，又或者弥漫浸润肝脏而不形成有边界的结节。有人提出根据大体形态学对HCC进行分类，即分为结节型、弥漫型、膨胀型、浸润型、多灶型等等，但这些分类均未被证实有提示预后或指导治疗的意义。 HCC通常质软，棕褐色到黄色，常被胆汁染色，呈现坏死和出血区。肉眼检查可以发现大血管侵犯，肿瘤越大检出率越高。门静脉、肝静脉及腔静脉可被侵犯(图片 1)。大胆管的侵犯很少见，不过一旦出现，可引起胆道梗阻。 【图1】 小肿瘤是指单个癌结节<5cm或最多3个结节且每个均小于3cm，其预后更好，而存在卫星结节和大血管侵犯则是不良特征。对于行肿瘤切除的患者，结局不良的主要预测指标是不完整切除。(参见“肝细胞癌的分期和预后因素”) 组织学 浸润型肝细胞癌 — HCC的癌细胞在功能、细胞学特征和生长方式上与肝细胞相似。肿瘤的分化程度反映了肿瘤细胞与正常肝细胞的相似程度： ●高分化HCC通常体积较小(直径<2cm)，由轻度异型的细胞组成，排列成细梁状，假腺体结构罕见(图片 2)。肿瘤细胞一般呈多角形，胞质为颗粒状，呈嗜酸性(图片 2)。肿瘤细胞可以分泌胆汁(图片 3)，含有脂肪(图片 4)、糖原(图片 5)、Mallory-Denk小体(图片 6)、透明小体或纤维蛋白原(图片 7)，类似或超过了正常肝细胞的功能。胞质内大量脂肪和/或糖原的累积会导致癌细胞呈透明细胞样外观，这使其很难与透明细胞型肾细胞癌的肝转移灶相区分。 【图2】高分化肝细胞癌的高倍镜组织学
【图4】高分化肝癌脂肪变 【图5】含有细胞质糖原的高分化肝细胞癌的组织学 【图6】Mallory-Denk透明质酸小体，高分化肝细胞癌的组织学 【图7】含有胞浆内纤维蛋白原的高分化肝细胞癌的组织学 大多数情况下肿瘤呈小梁状生长，增厚的细胞条索被上皮细胞围成的血窦分开(图片 8)，类似于正常肝脏的细胞板和肝窦。小梁的扩张可压迫血窦，形成实性或致密生长方式。在小梁中央偶尔可见扩张的胆小管，常含有胆汁，排列成假腺体结构(图片 9)，巨梁状结构(图10)结缔组织间质通常很少，网硬蛋白纤维显著减少或消失。 【图8】具有明显小梁形态的分化良好的肝细胞性肝癌的组织学 【图9】 【图10】具有宏观小梁结构的肝细胞性肝癌肝癌的组织学 【图11】分化良好的肝细胞性肝癌，假腺体型的组织学 扩张的胆小管在肝细胞性肝癌中产生假腺体图案 ●中等分化的HCC通常更大(>3cm)，由多边形肿瘤细胞组成，排列呈粗梁状，常伴假腺体结构(图片 12)。 【图12】中等分化肝细胞性肝癌的组织学
中分化肝细胞性肝癌显示肿瘤细胞呈厚厚的小梁状和假腺状。 ●低分化HCC由多形性肿瘤细胞组成，呈实性或致密生长方式(图片13)。 【图13】低分化肝细胞癌的组织学
亚型 — 根据2019年世界卫生组织分类，肝癌有几种亚型：脂肪肝型，透明细胞，巨梁状，硬化，嫌色型，纤维状，富嗜中性白细胞和富淋巴细胞。 此外，还存在其他较不常见的HCC组织学亚型，例如梭形细胞/肉瘤样，巨细胞，未分化和小细胞亚型。切除的肝癌通常具有混合的模式/亚型，通常是小梁与一种或两种其他亚型。 ●脂肪肝亚型的肿瘤细胞含有脂肪，并伴有肿瘤内炎症和纤维化（图14）。这种亚型类似于脂肪肝疾病（脂肪性肝炎）中的变化。 【图14】肝细胞性肝癌肝炎亚型的组织学研究
肝脂肪性肝癌的组织学: 肿瘤细胞含有脂肪小球 ●透明细胞亚型由具有丰富糖原积累的肿瘤细胞组成，形成透明细胞质（图15）。 【图15】肝细胞性肝癌(HCC)透明细胞亚型的组织学
透明细胞肝癌的组织学: 肿瘤细胞含有丰富的糖原，细胞质透明。 ●大梁小块状亚型显示小梁厚度> 10个细胞（图16）。巨梁亚型与预后较差，肿瘤大，甲胎蛋白水平高，卫星结节和血管浸润有关[ 21,22]。 【图16】巨梁状亚型的肝细胞性肝癌肝癌
大型小梁状巨大肝癌的组织学: 小梁的厚度为10个肿瘤细胞。 ●肝硬化亚型在形态上是由致密纤维基质背景中的肿瘤细胞组成，而不是肝癌中典型的肝窦（图17）。这种HCC亚型应与胆管癌区分开来，胆管癌通常显示出大量致密的增生性纤维性间质。（请参见下面的“胆管癌”。） 【图17】原发性肝癌的鳞状亚型
具有致密的促纤维增生性间质(箭头)的肝细胞性肝癌，分离成簇的肿瘤细胞 ●纤维状亚型在临床，组织学和分子上与其他HCC亚型不同，下面将详细讨论。（请参阅下面的“纤维状亚型”。） ●显色亚型类似于透明细胞亚型，并且在组织学上模仿嫌色肾细胞癌。细胞核主要是均匀的，有散在的单个或成簇的间变性细胞。 ●梭形细胞亚型[ 23 ]模仿转移性肉瘤（图18），会有多边形肝样细胞，这对HCC具有诊断意义。 【图18】肝细胞性肝癌的梭形细胞亚型的组织学
●巨细胞亚型被认为是HCC的低分化形式，由大的多核巨细胞组成（图19）。它应与其他器官的转移性巨细胞癌区分开来。（请参阅“肺恶性肿瘤病理学”，关于“巨细胞癌”一节。） 【图19】肝细胞性肝癌巨细胞亚型的组织学
肝细胞性肝癌，巨细胞变异，有许多多核巨细胞(箭头)和大型多形性肿瘤细胞(箭头) ●炎性淋巴上皮瘤样亚型（富含淋巴细胞）包含多形性肿瘤细胞，呈多形的生长方式，并带有丰富的淋巴细胞（图20）。 【图20】淋巴上皮瘤样(富含淋巴细胞)变异的肝细胞性肝癌(HCC)的组织学
淋巴上皮瘤样(富含淋巴细胞)变异的肝癌与多形性，肿瘤，肝细胞炎症，淋巴细胞丰富的背景 ●小细胞亚型通常表现出与其他器官中出现的其他小细胞神经内分泌癌相似的神经内分泌分化；转移性小细胞癌（通常为吸烟者的肺源性疾病，但偶尔为肺外），应进行鉴别诊断。（请参阅“肺小细胞癌的病理生物学和分期”，“肺恶性肿瘤的病理学”和“肺外小细胞癌”。） 对这些罕见的HCC亚型的大量采样可能显示出典型HCC的较小区域。此外，这些特殊的HCC亚型可能会失去常规HCC中通常见到的HCC特异性抗原性，并且可能不会被常用的免疫组织化学试剂染色。 HCC，梭形细胞变体；在形态上与其他肉瘤样癌或转移性肉瘤没有区别。 ●小细胞癌通常呈现神经内分泌分化，与发生于其他器官的小细胞神经内分泌癌相似；鉴别诊断时要考虑小细胞癌的肝转移，通常原发灶在吸烟者的肺部，但少数情况下出在肺外。(参见“小细胞肺癌的病理生物学及分期”和“肺部恶性肿瘤的病理特征”和“肺外小细胞癌”) 对以上这些少见的HCC亚型型，广泛取样可以显示出少数的典型HCC区域。此外，这些特殊的HCC亚型可能丢失了普通HCC中常见的HCC特异性抗原性，使用常规免疫组化试剂染色可能呈阴性。(参见下文‘免疫组化’) 异型增生灶 — 肝细胞异型增生灶是肝细胞的膨胀性生长灶，其细胞学改变提示异型增生，且直径小于1cm。作为HCC发生过程中的癌前病变，异型增生的形式是小细胞改变，细胞学上可见肝细胞的胞质减少，胞质呈嗜碱性，核呈现轻度多形性和深染，核质比增大(图片 21)。根据最初的定义，异型增生灶的直径小于1mm，但是这种随意定义的大小标准与一个事实相关，即镜下可见的病变通常都包含在单个肝硬化结节内。肝血色病时，异型增生灶通常无铁沉积。 【图21】肝肝脏异型增生灶的组织学，表明小细胞改变
不同于小细胞改变，大细胞改变(图片22)与HCC的发生无直接关系，换言之，它不是癌前病变，但是它与细胞衰老相关，并且在肝硬化伴HCC中更常见。大细胞转变是随后发生HCC的重要独立危险因素，其存在可以用于识别一部分需要加强筛查力度的HCC高危患者。 【图22】肝脏异型增生病灶的组织学及大细胞改变
右视野的大细胞改变(箭头)显示肝细胞增大，保持了细胞核与细胞质的比例 肝异型增生结节 — 肝异型增生结节被认为是癌前病变，有越来越多的证据支持这一点，这些证据表明，在HCC发生之前，在异型增生结节内发生一连串事件。从异型增生结节发展到早期癌的过程包括诱导动脉血供及间质浸润，异型增生结节通常见于肝硬化，但也不局限于肝硬化。在肝脏切面上，异型增生结节隆起，与周围的肝硬化组织不同。 根据镜下检查观察到的细胞学异型性和组织结构异型性，肝异型增生结节被分为低级别异型增生结节(low-grade dysplastic nodule, LGDN)和高级别异型增生结节(high-grade dysplastic nodule, HGDN)： ●LGDN中，肝细胞很少呈现克隆群，核轻度异型，核质比仅轻度增加。常有大细胞改变，但无核分裂象。没有明显的克隆群，LGDN与大的再生结节之间就很难鉴别，而且只要结节不具有HGDN的特征，这种鉴别就没有任何实际意义。 ●HGDN呈现细胞学和/或组织结构异型性，但还不足确诊HCC。HGDN中常有小细胞改变和组织结构异型性，如肝板增厚(厚度达3层细胞)和少数假腺体结构。穿刺活检很难甚至无法鉴别HGDN与高分化HCC。异型增生结节，特别是HGDN，其血供有所改变，HGDN中偶尔可见非成对动脉，而且CD31或CD34免疫染色显示汇管区周边以外的区域的肝窦毛细血管化程度增加。(参见下文‘免疫组化’) 使用磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3, GPC3)、热休克蛋白70(heat shock protein 70, HSP-70)和谷氨酰胺合成酶进行联合免疫染色，可以帮助鉴别HGDN与HCC。(参见下文‘免疫组化’) 早期小肝细胞癌 — 直径不超过2cm的小HCC可分为明确结节型和模糊结节型。明确结节型HCC也称进展期HCC，大多为中度分化，缺乏汇管区结构，有微血管侵犯的证据。模糊结节型HCC也称早期HCC或边界模糊的小HCC，仍保留有肝硬化背景的基本结构，肿瘤细胞长入并取代非肿瘤性肝索。这些小肿瘤细胞形似小细胞改变，其排列不规则，呈细梁状，伴假腺体结构或脂肪变。肿瘤无纤维包膜，含有被“包裹”的汇管区(图片23)。肿瘤细胞围绕原先的汇管区生长和/或侵犯汇管区(间质侵犯)。 【23】组织学，早期肝细胞性肝癌
由于间质侵犯，早期肝细胞性肝癌栓塞的门静脉束(箭头) 大多数模糊结节型HCC为高分化HCC。这些结节大多由于非成对肿瘤动脉的形成不足和肝窦毛细血管化不完全而呈现临床血供不足。明确结节型HCC，即进展期HCC，在生物学上更具进展性，级别通常更高，具备HCC的典型特征和充分形成的非成对肿瘤动脉，有助于通过对比增强影像检查来发现肿瘤。(参见“原发性肝细胞癌的临床特征和诊断”，关于‘腹部CT’一节) 呈现“结中结”的小结节要么是HGDN伴HCC的子结节，要么是高分化的HCC结节伴中度分化的HCC子结节。前者通常为完全血供不足，而后者通常在增强扫描上显示为血供不足的结节中含有富血供灶。 间质浸润是判定癌的一个重要标准，在明确结节型HCC中更易识别，但在模糊结节型中不明显。缺乏细胞角蛋白(cytokeratin, CK)-7染色阳性的胆管是小HCC内存在间质浸润区域的一个特征，有助于鉴别小HCC与微浸润性模糊结节型HCC和明显浸润的明确结节型HCC。(参见下文‘免疫组化’) 免疫组化 — 免疫组化检测有助于诊断和鉴别诊断。对于高分化和中分化肿瘤，小梁由CD34或CD31阳性的内皮细胞直接排列而成(图24)。多克隆癌胚抗原(polyclonalcarcinoembryonic antigen, pCEA)或CD10染色可以突显胆小管的存在(图片25)。pCEA或CD10染色为胆小管型可以提示肿瘤呈现肝细胞分化，对HCC具有诊断意义。肿瘤细胞可能还含有甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)或α-1-抗胰蛋白酶或纤维蛋白原，可通过免疫组化染色证实。然而，肿瘤标记物AFP的血清水平高与AFP免疫染色阳性并无相关性。HCC中AFP免疫染色的阳性率不足40%。(参见“原发性肝细胞癌的临床特征和诊断”，关于‘甲胎蛋白’一节) 【图24】免疫组织化学标记 CD34阳性的高分化肝细胞性肝癌组织
Cd34内皮细胞棕色染色阳性，勾勒出肝细胞性肝癌的小梁轮廓 免疫组化方面，大多数高分化至中分化HCC的以下标志物呈阳性：肝细胞石蜡抗体(hepatocyte paraffin 1, HepPar1)(图片26)、胞质甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)(图片27)、谷氨酰胺合成酶、GPC3、CK8和CK18。CK19是肝祖细胞来源的HCC的替代标记物，HCC中CK19染色阳性提示表皮生长因子信号转导通路激活，后者与侵袭性行为、存在淋巴结和肝外转移以及早期复发相关。 少于5% 的肝细胞癌 CDX2阳性，因此，肝肿瘤中异常的 CDX2表达并不能完全排除 HCC 的诊断。 【图25】小胆管分化的高分化肝细胞性肝癌的组织学
pCEA 棕色染色和小斑点状棕色染色提示肝细胞癌的胆管分化。 GPC3、HSP-70和谷氨酰胺合成酶的联合免疫染色可以帮助鉴别HGDN与HCC。这3个标记物中至少2个染色呈弥漫阳性，见于早期或高分化HCC。(参见“原发性肝细胞癌的临床特征和诊断”和“原发性肝细胞癌的临床特征和诊断”，关于‘AASLD指南’一节) 低分化HCC偶尔可能丧失了对以上部分肝细胞分化标志物的免疫活性，例如对HepPar1、胆小管型CEA或CD10，以及AFP；因此，诊断必须经常依靠影像学检查以排除其他原发肿瘤，以及依靠慢性肝炎的临床病史。 【图26】Hepg1阳性肝细胞性肝癌的组织学研究
肝细胞性肝癌细胞 hepgpar1细胞质棕色染色 【图27】TTF1阳性肝细胞性肝癌的组织学
肝细胞性肝癌细胞 TTF-1细胞质棕色染色. 间质浸润是判定癌的一个重要标准，在明确结节型HCC中更易识别，但在模糊结节型HCC中不易识别。缺乏CK7阳性的细胆管反应是小HCC内存在间质浸润区域的一个特征，有助于鉴别小HCC与异型增生结节、微浸润的模糊结节型HCC，以及明显浸润的明确结节型HCC。(参见“肝实性病变的鉴别诊断与评估”) CK19染色是祖细胞起源的替代标志物，其在HCC中的阳性率(5%)表明表皮生长因子信号通路被激活，这与侵袭性行为、微血管浸润、纤维间质、较少的肿瘤包膜形成、淋巴结和肝外转移的存在、早期复发和较差的无病生存率相关。其他祖细胞标记物EpCAM、SALL4和CD56经常与CK19一起用于研究HCC的祖细胞成分或所谓的“干细胞”特征。 除了坏死和纤维化，CK19的表达增加和胆管分化区(“祖细胞表型”)通常在化疗栓塞治疗后出现。 内皮细胞特异性分子1(Endothelial cell-specificmolecule 1，ESM1)在许多巨梁状、巨细胞癌中高表达，因此，小梁周围正窦基质细胞的 ESM1免疫染色有助于确定 HCC 宏观小梁结构。 分子分类ーー近年来肝癌基因谱研究的进展显示，多个基因频繁发生突变和染色体改变，包括端粒酶反转录酶(TERT)启动子、 β-1连环蛋白(CTNNB1)、 TP53、轴抑制剂1(AXIN1)、含AT-rich 相互作用域的蛋白1A (ARID1A)、核因子红细胞样2(NFE2L2)、 ARID2、结节性硬化症1(TSC1)、 TSC2和核糖体蛋白质s690-kd 3(rps63)[52-56]。Ctnnb1和 TP53突变是相互排斥的。虽然肝细胞癌的组织学和分子学特征非常不同，但是已知存在特异性遗传改变的肝细胞癌的几个组织学亚型[54](见上面的‘肝细胞性肝癌’) : ● TERT 启动子突变是大约40% 至65% 的肝细胞癌中最常见的体细胞突变。促进 TERT 的患者年龄较大，更有可能是丙型肝炎病毒阳性或有酗酒史。 ●暴露于黄曲霉毒素B1和 / 或乙型肝炎病毒(HBV)阳性患者的肝细胞癌通常表现为 TP53、 ERFF1和核受体辅阻遏子(NCOR)1突变。突变作为 β 连环蛋白表达的抑制基因发挥作用[55]。由于乙型肝炎病毒反复整合到 TERT 启动子中，只有不到10% 的肝细胞癌发生 TERT 启动子突变。 ●丙型肝炎病毒阳性患者的肝细胞癌更常见地表现为 TERT 启动子突变、 CTNNB1突变和周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)无表达。 ●高分化、经常胆汁淤积的肝细胞癌与 CTNNB1基因突变有关。 ●低分化，高度增生，宏观小梁状块状HCCs 常有 TP3突变和成纤维细胞生长因子19(FGF19)扩增。 ●肝硬化性肝癌的特征在于TSC1 / TSC2突变和转化生长因子β（TGFB）信号转导的增加。 ●脂肪性肝细胞癌表现出频繁的 IL-6 / jak / stat 激活，而不伴有 CTNNB1和 TP53通路改变。 ●具有祖细胞 / 干细胞表型的肿瘤通常具有 RP6SKA3和 TP53突变。 ●异柠檬酸脱氢酶(IDH)1 / 2突变在肝内胆管癌中比肝细胞癌更常见。伴有 IDH 突变的肝细胞癌预后不良。IDH突变表明向胆道表型的转变，即使肿瘤没有表现出混合形态或具有祖细胞 / 干细胞特征。 ●属于“免疫特异性类别”的肝细胞癌具有与那些对免疫治疗反应最敏感的肿瘤相似的分子特征，例如免疫细胞的高浸润，程序性细胞死亡1(PD-1)和细胞程序性死亡配体1(PD-L1)的表达，以及活跃的 γ 干扰素信号。然而，PD-L1免疫染色与免疫类肝癌没有很好的相关性，不能用于预测免疫治疗的反应。 肝纤维板层癌 肝纤维板层癌是一种特殊类型的肝肿瘤，它在临床、组织学和分子水平上均与普通HCC不同。患者主要为较年轻的个体，年龄在5-35岁。与普通HCC不同，肝纤维板层癌不存在男性多发的现象，而是男女同等患病，且与肝硬化和慢性病毒性肝炎无关。总体而言，肝纤维板层癌的预后比普通HCC更好，因为肿瘤生长缓慢，且大多数病例可以完整切除。2/3的肝纤维板层癌发生于肝左叶。患者表现为腹部包块或疼痛。大多数病例的血清AFP水平是正常的。 肉眼观，肝纤维板层癌通常形成单个质硬、边界清晰的大肿瘤，可能有包膜。切面呈灰白色的纤维条带，将肿瘤再分为更小的结节，类似于局灶性结节性增生。 组织学上，肝纤维板层癌由大的多角形肿瘤细胞组成，其胞质呈嗜酸性，颗粒状，核大，呈囊泡状，核仁明显(图片28)。胞质呈颗粒状和嗜酸性是由于含有大量线粒体。透明样/细胞较少的纤维组织形成的平行板层将细胞分隔成大小不等的细胞群。肝纤维板层癌中通常有含纤维蛋白原的肿瘤细胞，含有“苍白包涵体”或“透明小体”，与普通HCC相似。肿瘤中偶尔可见假腺体区域，该区域可能含有胆汁或黏蛋白样物质(图片29)，可能被误诊为混合型肝细胞-胆管细胞癌。(参见下文‘混合性肝细胞-胆管细胞癌’) 【28】肝纤维板层癌的组织学研究
纤维板层癌中透明纤维组织平行带分离的大型多边形细胞。 【图29】伴有胆汁和 / 或粘蛋白的纤维板层癌
纤维板层癌呈假腺状，伴有胆汁(箭头)或粘液样物质(箭头) 肝纤维板层癌的免疫组化检测结果与普通HCC类似，如HepPar1、GPC3、pCEA和CD10染色均呈阳性。然而，CK7和上皮膜抗原(epithelial membrane antigen, EMA)的免疫染色只在肝纤维板层癌中呈阳性，提示这种肿瘤可能呈现胆管细胞分化。(参见上文‘免疫组化’) 胆管细胞癌 胆管细胞癌(CC)是起源于胆道上皮的腺癌。其可发生于胆管树的任何地方，包括肝内的小胆管、细胆管和残留导管板(肝内CC)，以及肝门和肝外的大肝管(肝外CC)。Klatskin瘤是一种发生于肝总管分叉处的肝外CC。(参见“胆管细胞癌的流行病学、发病机制及分型”，关于‘门周部胆管细胞癌的Bismuth-Corlette分型法’一节) 肝内和肝外CC的区别不仅在解剖位置不同，还在于其危险因素、临床表现、治疗方法和流行病学均不同。因此，有人提出用“cholangiocarcinoma”一词专指肝内胆管癌，而用“bile ductcarcinoma”一词指发生于肝门和肝外大胆管的肿瘤。然而，这种术语使用规则并未被普遍采纳。(参见“胆管细胞癌的流行病学、发病机制及分型”) 肝内CC占CC的比例不到20%。在大多数病例中，未发现患者有基础性肝病，不过有些流行病学研究表明慢性HCV感染是肝内CC的一个主要危险因素，但目前仍不清楚HCV如何参与了CC的发生。(参见“胆管细胞癌的流行病学、发病机制及分型”，关于‘病毒性肝炎’一节) 胆管上皮内瘤变(biliary intraepithelial neoplasia,BilIN)和胆管导管内乳头状瘤(IPNB)被认为是CC发生的多步骤进展过程中的原位病变。 大体病理学 — 肝内和肝外CC的大体形态和镜下特征存在差异。肝内CC根据其形态学表现分为团块型、管周浸润型和管内生长型： ●团块型CC因广泛存在促结缔织增生性间质而呈多分叶、无包膜、质硬的白灰色肿瘤。其形态学表现为硬腺癌。 ●管周浸润型肝内CC表现为沿肝内汇管区结构的广泛浸润。 ●管内生长型肝内CC局限于大胆管以内，通常呈乳头状结构。管内生长型现在被称为胆管导管内乳头状瘤(IPNB)，被认为是原位病变。(参见下文‘胆管导管内乳头状瘤’) 相反，肝外CC通常在肝门区或沿着肝外胆管发生，形成边界不清、浸润性、质硬的病变。 组织学和免疫组织化学 — 肝内CC往往是高度至中度分化的腺癌，一般由高分化、均匀一致的肿瘤性小腺体或立方肿瘤细胞组成的狭长或迂曲的大腺体组成，或是由胞质少、核深染的小细胞构成的筛状结构癌巢(粉刺癌样)组成(图片30)。这些肿瘤往往边缘区域细胞多，而中央区细胞少但呈现致密纤维化。肿瘤细胞一般潜入肝窦而非病变边缘的小梁状肝索。 【图30】组织学，肝内胆管癌
肝内胆管癌由立方至低柱状上皮细胞的肿瘤腺体组成 其他可能遇到的非典型镜下类型包括小梁型、肝门型和毛细胆管细胞癌(cholangiolocellularcarcinoma, CCC)。小梁型肝内CC的特征是含嗜酸性胞质的多边形细胞排列呈相互吻合的小梁状；肝门型CC的特征与肝外CC类似；CCC将在下文介绍。(参见下文‘毛细胆管细胞癌’) 免疫组化检测对于鉴别诊断非常有用，后者包括原发性HCC和转移性腺癌(表 2)： ●免疫组化方面，几乎所有的CC都对细胞角蛋白CK7和CK19呈强阳性。对于普通的腺癌，CK7阳性提示肿瘤起源于胆道(表 3)。然而，CK7在肺癌和乳腺癌的肝转移灶中同样表达阳性，所以CC的诊断可能要依靠排除法。多达20%的肝内CC病例表达CK20，多达75%的病例的单克隆癌胚抗原(monoclonal carcinoembryonicantigen, mCEA)免疫染色呈弥漫阳性。 ●免疫组化方面，大多数高分化至中分化HCC的以下标志物均阳性：HepPar1、精氨酸酶-1、胞质TTF-1、谷氨酰胺合成酶、GPC3、CK8和CK18。(参见上文‘免疫组化’) ●以下抗体检测可以用于优化HCC、转移性腺癌和CC的鉴别诊断：HepPar1、mCEA、CK7、CK20、TTF-1(HCC的胞质染色阳性，肺腺癌的核染色阳性)，以及CDX-2(肠道腺癌的核染色阳性)。 胆管细胞癌 — CCC是肝内CC的一个亚型，被认为起源于肝祖细胞(HPCs)所在的细导管和/或闰管。HPCs可以分化成肝细胞和胆管细胞，在分化过程中，可以产生具有各种表型、呈现不同肝细胞和胆管细胞分化特征的肿瘤。有报道称CCC与HCV感染有关。 组织学上，肿瘤内可能有2-3种不同的组织学区域，即CCC、HCC和/或CC，但以CCC为主。肿瘤由规则的小腺体组成，呈鹿角样相互吻合的结构，含有丰富的透明样变和/或水肿的纤维基质，伴淋巴细胞浸润(图片31)。这些肿瘤细胞呈立方形，比正常肝细胞小，有少量的嗜酸性胞质，核圆形或卵圆形，核仁模糊不清，类似细胆管反应。CCC区域的CK7、CK19和神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule, NCAM，即CD56)的表达阳性。HCC区域通常位于肿瘤与非肿瘤性肝实质的交界区，呈小梁样生长方式，pCEA和CD10染色呈胆小管型，HepPar-1的免疫组化染色阳性。CC区域通常比较小，形成乳头状或/和透明腺体状结构，产生黏蛋白，纤维间质丰富；免疫组化染色为CK7、CK19阳性，pCEA免疫染色为胞质型。 【图31】胆管细胞癌的组织学研究
胆管细胞癌是以致密的纤维间质(箭头)为背景，由吻合的小的高分化腺体(箭头)组成
胆管细胞癌的周围，具有小而乏味的肿瘤性导管结构，类似于良性导管反应 NCAM(CD56)是祖细胞的一种标志物，由于高分化肝内CC不表达该标志物，所以可用于鉴别该肿瘤与CCC。然而，需要注意的是，NCAM在细胆管反应和胆管腺瘤中也呈阳性表达。 混合性肝细胞-胆管细胞癌 — WHO将合并或混合性肝细胞-胆管细胞癌定义为由明确的HCC和CC两种成分密切混合而成的肿瘤。该肿瘤与发生于同一肝叶内的独立HCC和CC不同，后一种情况中HCC与CC可以是彼此分离的，或是相互混合的“碰撞”瘤。CC-HCC的混合肿瘤被认为是由于共同的HPCs发生了向两个细胞系分化的恶性转化。 混合性肝细胞-胆管细胞癌也被称为双表型分化的原发性肝癌，现在被公认为CC的一个独特亚型。这类肿瘤占所有原发性肝癌的比例不足1%，其分期与治疗同CC。(参见“胆管细胞癌的流行病学、发病机制及分型”，关于‘TNM分期’一节) 该肿瘤的大体形态与HCC无明显差异。有着CC成分相关的丰富纤维间质的肿瘤，其切面可能坚硬且纤维化。HCC成分可能呈高分化、中分化或低分化。通过免疫组化染色很容易确认HCC分化的成分。组织学上，混合性肝细胞-胆管细胞癌必须与假腺型HCC区分开来(图片 9)。混合性肝细胞-胆管细胞癌的胆管成分通常是一种典型的腺癌；可以呈高分化、中分化或低分化；通常含有丰富的间质。CC成分的CK7、CK19、EMA和mCEA表达阳性。 【图9】分化良好的肝细胞性肝癌，假腺体型的组织学 扩张的胆管在肝细胞性肝癌中产生假腺体图案 癌前病变 — CC有两种癌前病变：IPNB和常见得多的BilIN。从正常组织过渡到其中一种癌前病变再到恶性胆管上皮的过程可能需要连续基因异常的逐步累积，与引起结直肠癌发生的一连串事件是相似的，不过目前对CC的分子学发病机制的理解远不及其他胃肠道恶性肿瘤。(参见“胆管细胞癌的流行病学、发病机制及分型”，关于‘分子发病机制’一节) 胆管上皮内瘤变 —BilIN这一术语用于描述镜下呈扁平结构或低乳头化的上皮异型增生，曾被称为胆管异型增生、异型胆管上皮或原位癌。BilIN更常发生于肝内胆管结石、胆总管囊肿和原发性硬化性胆管炎。根据细胞学和组织结构的异型程度，可以将BilIN分成3个级别：BilIN-1、BilIN-2和BilIN-3(图片32)。 【图32】BilIN 有不同程度的细胞异型性，严重程度从 BilIN1到 BilIN3
(a) BilIN1: 平坦或微乳头状结构，基部位置，核(箭头)相对均匀； (b) BilIN2: 到达管腔表面的假乳头状或微乳头状结构。细胞核显示不典型增生性核变化，包括增大、深染和不规则核膜。核的大小和形状有一些变化(箭头)； (c) BilIN3: 假乳头状病变，细胞学上类似于癌，但未侵犯基底膜。核极性的丧失导致细胞堆积在管腔表面(箭头)和在管腔(箭头)中小细胞簇的“出芽脱落”。这些细胞在细胞学上具有恶性特征，具有深染、核膜不规则和大的细胞核(虚线箭头) BilIN可能呈扁平状、微乳头状或假乳头状。细胞学异型性随着级别增加而逐渐加重，BilIN-1为轻度异型，表现为核质比增加，而BilIN-3为重度异型，表现为核深染和核多形性明显、细胞广泛失极性，类似于非浸润性癌。 胆管导管内乳头状瘤 —IPNB的特点是胆管系统明显扩张和囊性改变，有多灶性乳头状上皮病变，伴或不伴黏蛋白合成(图片33)。这种罕见类型的肿瘤与其对应的胰腺导管内乳头状黏液瘤很相似。(参见“胰腺外分泌肿瘤的病理学”，关于‘胰腺导管内乳头状黏液瘤’一节和“胰腺囊肿的分类”，关于‘导管内乳头状黏液性肿瘤’一节) 【图片33】胆管内乳头状肿瘤
已经发现的IPNB的几种类型包括胰胆管型、肠型、胃小凹型和罕见的嗜酸细胞型。IPNB与两类浸润癌相关：小管癌和黏液/胶样癌。小管癌通常与胰胆管型IPNB相关，而黏液/胶样癌通常与肠型IPNB相关。浸润性小管癌的患者的预后比黏液/胶样癌或单纯IPNB患者的更差。 根据细胞学和结构的最大程度异型性，可以将IPNB分成3个级别：低级别、中级别和高级别。该分类标准与胰腺导管内乳头状黏液瘤的分类标准类似。如果出现了浸润癌，则应该按照与CC相似的方法来单独命名并确定分期。 导管内胆管乳头状瘤ーーITPN 是一种罕见的胆管内息肉样肿瘤，由密集的管状腺组成，伴有高度不典型增生、实性区域或流产的乳头(图34)。“粉刺样癌”样坏死是常见的。浸润性肾小管癌常见于 ITPN (高达90% 的 ITPN)。 【图片34】胆管内胆管小管乳头状肿瘤，是胆管癌的前驱病变
导管内胆管乳头状肿瘤的组织学: 胆管扩张，伴有导管内息肉样肿块，由背对背的管状结构和偶尔的乳头状结构组成。保存原生胆管上皮。 黏液性囊性瘤(胆管囊腺瘤和囊腺癌) 肝脏黏液性囊性肿瘤(mucinouscystic neoplasm, MCN)一词涵盖了既往被称为胆管囊腺瘤和囊腺癌的囊性肿瘤。2010年WHO对消化道肿瘤的分类方案中，根据细胞结构的最大程度异型性，将MCN分为低级别、中级别、高级别和伴相关浸润癌的MCN。影像学检查显示MCN呈孤立的多房性囊性结构，血管造影显示该结构无血管并使周围的血管发生位移。MCN与胆管不相通。囊内分隔增厚和壁结节的存在提示高级别MCN。囊腺癌一词既用于描述高级别MCN，也用于描述伴浸润性成分的MCN。2010年WHO分类推荐优先使用术语“高级别异型增生的MCN”和“伴相关浸润癌的MCN”。 大体病理学 — MCN的直径可以长达30cm，其形状取决于内部分隔的复杂度和囊腔的数量。囊腔的内容物有的为透明稀薄的液体，有的为浓稠黏液。在发生创伤的MCN或高级别MCN中可以发现带有暗红色血的液体或坏死物，而脓性黏液常见于发生感染的囊腔。壁结节常见于高级别MCN。 组织学 — 不同级别MCN的衬覆上皮层也不同，低级别MCN中为单层的柱状、立方形或扁平黏液性上皮，而高级别MCN中为多形性恶性细胞，呈小管乳头样生长方式，可侵入间质和包膜(图片35)。可以发现从良性上皮层向恶性细胞过渡的区域。下方的致密纤维化、透明样变或含细胞的“卵巢样”间质是这些病变的特点，通常需要广泛取样才能发现它的存在。含细胞的“卵巢样”间质仅见于女性患者，免疫染色显示雌激素受体和孕酮受体阳性。 如果存在发现浸润性腺癌的成分，则病变应该命名为伴浸润性成分的MCN。最相关的浸润癌是导管腺癌，通常需要广泛取材才能发现浸润灶。(参见“肝脏囊性病变的诊断和治疗”，关于‘黏液性囊性肿瘤伴浸润癌(囊腺癌)’一节) 【图35】胆道粘液性囊性肿瘤，低级别(囊腺瘤)和高级别(囊腺癌)
(a) 粘液性囊性肿瘤，低级别(囊腺瘤) ，可见清淡的肿瘤上皮细胞(箭头)和紧密的梭形细胞“卵巢型”间质(箭头)。 (b) 粘液性囊性肿瘤，高级别(囊腺癌) ，由多房性囊肿(箭头)组成，内衬以筛状图案的多形性肿瘤细胞。 肝母细胞瘤 肝母细胞瘤是儿童早期最常见的原发性肝恶性肿瘤。肝母细胞瘤大多发生于2岁以内，很少发生于5岁以上的儿童。这与HCC相反，后者很少发生于5岁以下的儿童。男孩的肝母细胞瘤发病率是女孩的2倍。有些综合征患者的肝母细胞瘤发病率增加，包括Beckwith Wiedmann综合征、18号染色体三体综合征、21号染色体三体综合征、无心畸形综合征、Li-Fraumeni综合征、Goldenhar氏综合征(一种颅面短小畸形)、1a型糖原累积病(VonGierke病)和家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatous polyposis, FAP)。(参见“伯-韦综合征”，关于‘肿瘤形成’一节和“家族性腺瘤性息肉病的临床表现与诊断”和“先天性细胞遗传学异常”，关于‘18三体综合征’一节和“先天性细胞遗传学异常”，关于‘21三体(唐氏综合征)’一节和“颅颌面畸形综合征”和“Li-Fraumeni综合征”) 肝母细胞瘤常为单发的团块(多达85%)，更常发生于肝右叶。由于生长迅速，患儿可因癌肿破裂和出血而死亡。血清AFP水平显著升高，由于异位促性腺激素的合成，患儿可能出现性早熟。(参见“男性乳房发育的流行病学、病理生理学和病因”，关于‘其他罕见原因’一节) 对于儿童，肝母细胞瘤必须主要与发生于代谢性疾病和某些慢性肝病的HCC相鉴别，这些疾病包括遗传性酪氨酸血症、Alagille综合征和其他家族性胆汁淤积综合征、神经纤维瘤病、毛细血管扩张性共济失调和范可尼贫血。肝母细胞瘤患者无肝硬化和其他危险因素。(参见“酪氨酸代谢异常”和“新生儿和小婴儿胆汁淤积的原因”，关于‘ALAGILLE综合征’一节和“Ataxia-telangiectasia”和“再生障碍性贫血：发病机制、临床表现和诊断”，关于‘范可尼贫血’一节和“1型神经纤维瘤病的发病机制、临床特征和诊断”) 肝母细胞瘤被认为起源于具有多向分化潜能的原始细胞。因此，肝母细胞瘤就像是正在发育的胎儿和胚胎期肝脏，由多种细胞组成，形成了形态学表现复杂的肿瘤，可能包括胎儿和/或胚胎期肝细胞和不同来源的组织，包括软骨、骨、横纹肌纤维和鳞状上皮。 大体病理学 — 肝母细胞瘤通常表现为边界清晰、有薄膜包裹的结节状单发或多发病灶，直径可达20cm。肿瘤切面多彩，隆起，可见坏死和出血灶。如果有间质成分，如骨或软骨，则肿瘤切面质地坚硬如砂砾，有多处白色或稍透明的斑点。 组织学 — 肝母细胞瘤由不同成熟阶段的恶性肝细胞和不定间质成分组成。上皮成分始终为主要成分，由两种细胞构成：“胚胎”型细胞，这类细胞体积小、呈嗜碱性、深染，核大小一致且深染，胞质少，细胞排列成片状、带状、菊形团、腺泡状或小管状；“胎儿”型细胞，其形态类似肝细胞，核位于中央，呈圆形到卵圆形，含有丰富的颗粒状或透明胞质(具体取决于糖原或脂肪的含量)(图片36)。这类细胞体积更大，呈嗜酸性，染色比胚胎型细胞更浅，排列成小梁状或板状。肿瘤细胞被肝窦分开，可形成胆小管。细胞染色深浅不一是肝母细胞瘤的特征。肝窦内常有髓外造血现象。如果活检标本较小，只含有胎儿型细胞，则可能难以与高分化型HCC相鉴别。 【图36】肝母细胞瘤的组织学
(a) 肝母细胞瘤由胎儿型和胚胎型细胞组成，在苏木素和伊红染色组织切片上呈现明暗特征。 (b) 上视野(箭头)的胚胎型细胞染色较浅，细胞质呈颗粒状，而下视野(箭头)的胚胎型细胞染色较深，细胞核深染 (c) (c)肝叶中的类骨质形成(箭头)。 (d) 肝母细胞瘤灰色软骨间质(箭头)。 如果有间质成分则可排除HCC的诊断，最常见的间质成分是骨样组织，少见的包括软骨组织(上图)、横纹肌母细胞或神经成分。通过免疫组化染色几乎总能在上皮细胞成分的胞质中检测到AFP。 接近2%的肝母细胞瘤由未分化的小细胞构成(小细胞未分化肝母细胞瘤)，这些肿瘤类似于神经母细胞瘤或者其他蓝色小细胞肿瘤。(参见“神经母细胞瘤的流行病学、发病机制和病理学”，关于‘病理学’一节) 这种亚型之前被称为间变性肝母细胞瘤。小细胞未分化肝母细胞瘤呈弥漫性生长，具有高度侵袭性。肿瘤可能出现横纹肌样分化，类似于恶性肾外横纹肌样瘤。免疫染色显示肿瘤对CK8有反应性，偶尔对波形蛋白有反应性，但很少对CD99有反应性。AFP免疫染色通常呈阴性。 由纯胎儿细胞构成的肝母细胞瘤比胚胎型或上皮-间质混合型肝母细胞瘤和小细胞未分化肝母细胞瘤的预后更好。 现已提出了肝母细胞瘤的国际共识分类方案(表 4)。 间叶组织肿瘤 上皮样血管内皮瘤 — 上皮样血管内皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE)是一种低级别恶性血管肿瘤，主要发生于中年患者，2/3的患者是女性。大多数患者表现为腹痛、包块、体重减轻或不适。累及大的肝静脉可导致巴德-吉亚利综合征。(参见“巴德-吉亚利综合征的流行病学、临床表现与诊断”) 影像学检查显示EHE呈单个或多个无血管或伴有钙化的团块，可累及整个肝脏。尽管EHE属于低级别肿瘤，但区域和远处转移率很高(一项研究中为75%)。 EHE通常是质硬的棕褐色肿瘤。细胞呈区域排列；外周(肿瘤前沿)比中央区具有更多的细胞，中央区的细胞少，出现硬化或钙化；过渡区呈现黏液样或软骨组织。下方的小叶结构仍保留，且残留有汇管区结构。肿瘤细胞呈现出树突状和上皮样外观。树突状细胞呈现梭形或星状。上皮样细胞形似印戒(图片37)，细胞内形成血管样管腔，可能含有红细胞。免疫组化染色显示肿瘤表达血管标志物，如CD31、CD34和凝血因子Ⅷ抗原。 【图37】肝脏上皮样血管内皮瘤的组织学研究
由于EHE呈上皮样外观且生长方式为硬化型，所以可能被误诊为CC。然而，需注意的是CC的管腔不含红细胞，CC也不表达内皮细胞的标记物，例如凝血因子Ⅷ相关抗原、CD31抗原和CD34抗原。 血管肉瘤 — 血管肉瘤是一种高级别恶性血管肿瘤，也是肝脏最常见的肉瘤。血管肉瘤通常发生于年龄较大的患者(>60岁)，男性居多。可由氯乙烯、砷、同化类固醇、辐射和二氧化钍暴露引起。患者通常表现为腹痛、乏力、黄疸、腹水和体重减轻。罕见情况下，患者可表现出巴德-吉亚利综合征。肝肿大伴或不伴脾肿大和血小板减少是常见表现。血管肉瘤经常很快转移至脾、淋巴结、肺、骨和肾上腺。肝衰竭和肝脏破裂引起的腹腔内出血是常见的死亡原因。 血管肉瘤形成多个边界不清、大小不一的结节，这些结节质软，呈海绵状，可见出血和坏死，常累及整个肝脏。该肿瘤由多形性梭形或上皮样细胞构成，核形状怪异或多核；核分裂象明显(图片38)。分化程度较高的区域可见由异型上皮细胞围成的大的海绵状腔隙。肿瘤细胞最终沿着肝窦、紫癜区域和门静脉及肝静脉分支生长，并侵入这些区域。免疫染色显示肿瘤表达血管标志物，如CD31、CD34和凝血因子Ⅷ抗原。 【图38】肝血管肉瘤的组织学
A血管肉瘤由扩张的海绵状血管间隙(箭头)组成，内衬明显多形性肿瘤细胞(箭头) B苏木精-伊红染色组织切片的高倍镜观察 总结 ●肝脏可发生几种不同的原发肿瘤，不过转移瘤要常见得多。(参见上文‘引言’) ●肝细胞癌(HCC)是最常见的肝脏原发性恶性肿瘤。HCC可以形成单个边界清晰的大结节，伴或不伴周边较小的卫星结节。存在肝硬化时，HCC可以是一个肝叶内的多发小结节，或者由散布全肝的小结节组成，又或者弥漫性浸润肝脏而不形成边界清晰的结节。HCC的癌细胞在功能、细胞学特征和生长方式上与肝细胞相似。肿瘤的分化程度反映了肿瘤细胞与正常肝细胞的相似程度。免疫组化方面，大多数高分化至中分化HCC的以下标志物呈阳性：肝细胞石蜡抗体-1(HepPar1)、精氨酸酶-1（arg-1）、胞质甲状腺转录因子-1(TTF-1)、谷氨酰胺合成酶（GS）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)、细胞角蛋白(CK)-8和CK-18。(参见上文‘肝细胞癌’) ●纤维板层癌在临床、组织学及分子学方面不同于普通HCC。该肿瘤发生于较年轻的个体，通常不伴有血清甲胎蛋白(AFP)升高，预后也比普通HCC更好。纤维板层癌的免疫组化检测与HCC相似，如肝细胞石蜡抗体-1(HepPar1)和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)染色阳性。然而，只有纤维板层癌的CK7和上皮膜抗原(EMA)的免疫染色是阳性的，提示肿瘤可能呈胆管细胞分化。(参见上文‘肝纤维板层癌’) ●胆管细胞癌(CC)是起源于胆管上皮的原发癌，其可发生于胆管树的任何地方，如发生于小的肝内胆管和细胆管(肝内CC)，或者发生于大的肝门和肝外胆管(肝外CC)。免疫组化检测对于鉴别诊断很有帮助，鉴别诊断包括原发性肝细胞癌(HCC)和转移性腺癌(表 2)。(参见上文‘胆管细胞癌’) 毛细胆管细胞癌(CCC)是肝内CC的一个亚型，被认为起源于肝祖细胞(HPC)，后者可以产生具有各种表型、呈现不同肝细胞和胆管细胞分化特点的肿瘤。(参见上文‘毛细胆管细胞癌’) 合并或混合性肝细胞-胆管细胞癌是由HCC和CC两种成分密切混合形成的肿瘤；该肿瘤必须与发生于同一肝叶的独立HCC和CC相鉴别，后一种情况中HCC和CC可以相互分离或相互混合(“碰撞”瘤)。该肿瘤的分类、分期和治疗同肝内CC。(参见上文‘混合性肝细胞-胆管细胞癌’) 胆管细胞癌(CC)有两种癌前病变：胆管导管内乳头状黏液瘤(IPMN)和更常见的胆管上皮内瘤变(BilIN)，这两种病变被分为低级别、中级别和高级别类型。如有浸润癌成分，则病变应单独按CC命名并分期。(参见上文‘癌前病变’) ●肝脏黏液性囊性肿瘤(MCN)涵盖了以前被称为胆管囊腺瘤和胆管囊腺癌的囊性肿瘤。然而，囊腺癌一词既用于表示高级别MCN，也用于表示伴浸润成分的MCN。更准确的术语是“高级别异型增生的MCN”和“伴相关浸润癌的MCN”。(参见上文‘黏液性囊性瘤(胆管囊腺瘤和囊腺癌)’) ●肝母细胞瘤是儿童早期最常见的原发性肝脏恶性肿瘤。这类肿瘤被认为起源于具有多向分化潜能的原始细胞。肝母细胞瘤就像发育中的胎儿和胚胎期肝脏，由多种细胞组成，构成了形态学表现复杂的肿瘤，可能包括胎儿和/或胚胎型肝细胞和不同来源的组织，包括软骨、骨、横纹肌纤维和鳞状上皮。(参见上文‘肝母细胞瘤’) ●肝脏原发性间叶组织肿瘤包括上皮样血管内皮瘤(EHE)和血管肉瘤。尽管EHE属于低级别肿瘤，但区域和远处转移率很高。相反，血管肉瘤，即肝脏最常见的肉瘤，是高级别恶性血管肿瘤。这两类肿瘤的血管标志物免疫染色均阳性，例如CD31、CD34和凝血因子Ⅷ。(参见上文‘间叶组织肿瘤’) |
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