【消化病理学习笔记】恶性胆道肿瘤

微笑如酒 2023-04-25 发布于广东

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恶性胆道肿瘤

定义

肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma）是一种具有胆管分化的肝内上皮性恶性肿瘤。

ICD-O编码

8160/3胆管

相关术语

1.可接受:肝内胆管癌。

2.不推荐:周围胆管癌；胆管细胞癌。

亚型

1.ICCA有两个主要的亚型:大胆管型和小胆管型。大胆管型ICCA出现在肝门附近的肝内大胆管中（左右肝管近端），类似于肝门周围和肝胆外胆管癌。

2.小胆管型ICCA好发于肝外周区；细胆管癌和胆管板畸形样ICCA是小胆管型ICCA的亚型。肝门周围和肝外胆管癌中描述的罕见亚型也可发生在大胆管型ICCA中。

部位

1.ICCA出现在肝脏外周区/左右肝管近端。
2 .大胆管型ICCA好发于肝门附近，主要沿大的汇管区扩散，呈导管周围浸润( PI )型。
3 .小胆管型ICCA主要位于肝脏外周区，主要表现为肿块形成( MF )。

临床特征

平均年龄为50岁，发病率最高的年龄段在50岁至70岁之间，男性稍占优势。CA19-9通常升高。全身不适、腹痛和体重减轻是常见的症状。合并中央胆管梗阻的大胆管型ICCA可以表现为胆汁淤积或胆管炎。
小胆管型ICCA往往不被注意，直到增长到很大。

流行病学

ICCA是仅次于肝细胞性肝癌的第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，约占原发性肝癌的10-15%，ICCA的发病率在许多地理区域都在增加。它在东南亚最高(每10万人年高达71.3例)，特别是在泰国( 80例/10万人年)，欧洲较低( 0.2-1.8例/ 10万人年)。在美国，发病人数从1995 -2004年的每10万人年0.92例增加到2005-2014年的每10万人年1.09例。

发病机制

1.ICCA的几个危险因素已被确定，并且具有一定的地域差异。小胆管型ICCA与肝细胞性肝癌有相同的危险因素，包括病毒性肝炎和非胆汁性肝硬化；而大胆管型ICCA与肝外和肝门胆管癌危险因素相同，与肝吸虫感染、原发性硬化性胆管炎和其他更罕见的情况有关。然而，许多ICCA病例的确切病因尚不明确。

2 .大胆管型ICCA可能由两种类型的导管内癌前病变演变而来:胆管上皮内瘤变（BilIN）和胆管内乳头状肿瘤。BilIN逐渐发展为PI型癌，侵犯肝实质，最后演变为M F型癌。肝祖细胞被认为是小胆管型ICCA的起源细胞，但最近的研究表明，这种实体也可能来自转化和转分化的肝祖细胞和成熟肝细胞，小胆管型ICCA没有明确的前驱病变，少数病例与胆道腺纤维瘤有关。

大体

1.大胆管型ICCA沿胆管壁生长，呈管周结节和左右肝管近端的硬化性病变( PI型)，受累胆管可发生狭窄或闭塞，并有不同程度结节状肝实质浸润。

2 .小导管ICCA主要表现为肝实质的白色或灰色结节状病变( MF型）。这两种大体表现在ICCA中表现出相似的发生率。在更晚期，ICCA由不同大小的结节组成，结节常常有融合。

组织病理学

1.ICCA几乎完全是腺癌。在大多数情况下，它们表现为导管或管状，有大小可变的管腔。但也会出现带裂隙样腔的条索状结构。两种模式均显示出纤维间质成分。微乳头成分有时会与管状结构混合。癌细胞通常是小或中等大小，呈长方体或柱状，也可以是多形性的。与肝细胞癌相比，细胞核更小，核仁通常不那么明显。大多数癌细胞具有稍嗜酸性的或空泡样的细胞质。有时，细胞质透亮。粘液分泌在大胆管型ICCA中很常见，而在小胆管型ICCA中通常不存在。ICCA经常浸润门脉系统（淋巴管和门静脉）。

2 .大胆管型ICCA类似于肝门周围和肝外胆管癌的组织学。它是一种促结缔组织增生的浸润性管状腺癌，侵犯门部结缔组织以及相邻的胆管和肝实质。大胆管通常伴有硬化或闭塞。神经周围和淋巴管浸润以及淋巴结转移很常见。

3 . BilIN是大胆管型ICCA的微小前驱病变。它表现为较大的肝内胆管上皮平坦或微乳头状异型增生。与胆管上皮的反应性和增生性改变相反，BilIN的特征在于具有多层核的增生性上皮。根据细胞和核非典型性的程度，可将其分为低级别BilIN（低度异型增生；包括前BilIN-1和BilIN-2）和高级别BilIN（高度异型增生；前BilIN-3）。与BilIN相比，胆管导管内乳头状肿瘤是一种肉眼可见的恶性前驱病变，也可能转变为大胆管型ICCA。

4 .小胆管型ICCA表现为具有明确管腔的腺管状结构，细胞立方至低柱状，胞浆稀少，或排列成小管状、条索状，或梭形细胞形成裂隙样管腔。这些结构可混合存在。小胆管型ICCA可表现为肿瘤细胞在肝小叶或再生结节中替代性生长。早期小的ICCA可保留汇管区及原有结构，呈替代性生长方式。进展的小胆管型ICCA可表现为边缘实性生长，中央乏血供、伴显著硬化。小胆管型ICCA亚型（细胆管癌和胆管板畸形样ICCA）的组织病理学特征见8.05。

5 . ICCA根据其形态分为高分化、中分化或低分化腺癌。ICCA必须与几个良性胆道病变和转移性腺癌区别开，特别是与胰腺、胆囊和肝外胆管区别。

细胞学

胆汁和毛刷细胞学检查发现的可疑病变包括胆道狭窄，上皮细胞核仁突出、核膜增厚、染色质增加提示恶性。细胞学检查的敏感性为9-24%，特异性为61-100%。此外，支持技术，如FISH，可用于细胞学非整倍体的评价。I经皮超声引导下FNA可用于ICCA（尤其是M F型）的诊断。在分化良好的ICCAs中，方柱状或柱状上皮细胞呈片状拥挤、堆积、核极性丧失，呈蜂巢状，细胞核圆到偏心，染色质细，核仁小到不明显，胞浆呈丰富的花边或空泡状

分子病理学

1.ICCA的最新研究揭示了许多分子变化，例如KRAS、TP53、IDH1/2、ARID1A、BAP1、BRAF和EGFR中的突变。此外，在ICCA中已经描述了涉及致癌途径的基因的突变，例如PIK3CA和MET，以及各种基因融合，尤其是涉及FGFR2的基因融合，表达和突变模式的综合分析提示了ICC A的两个主要分子亚型:增殖和炎症亚类，显示出临床病理的相关性。

2 .炎症相关的遗传/表观遗传学改变已在大胆管型ICCA中进行了描述。COX-2在原发性硬化性胆管炎相关胆管癌中高度表达。在9.2％的肝吸虫性胆管癌中发现了GNAS突变，但在肝结石病相关的ICCA中不存在GNAS突变。KRAS突变被认为是原发性硬化性胆管炎及肝胆管结石导致胆管癌发生的早期事件。

3 . IDH1/2和BRAF突变和FGFR2融合仅在小胆管型ICCA中发生。在患有ICCA的患者中，HBsAg的血清阳性与TP53突变有关。

基本的诊断标准

基本特征:具有胆管分化和促结缔组织增生反应的腺癌；缺乏肝外腺癌(尤其是胰腺腺癌、肝外胆管腺癌和胆囊腺癌)；在可疑病例中，免疫组织学表达(如CK7、CK19、CA19-9 )与缺乏非胆管系列标记可一同存在。

分期

ICCA的分期遵循国际癌症控制联盟( UICC ) TNM分类。

预后和预测

ICCAs是具有高死亡率，低生存率的浸润性癌。ICCA可切除表明预后较好。但是，总体而言，很少有患者可以进行手术切除。肉眼可见的血管侵犯、手术边缘阳性和晚期TNM期与高复发率和不良预后相关。小胆管型ICCA(MF型)术后5年生存率高于大胆管型ICCA(PI型或PI+MF型)。与小胆管型相比，大管型的pT分期较高，更常表现为神经周围浸润。胆管导管内乳头状肿瘤的ICCA术后预后优于传统的ICCA。小胆管型ICCA合并胆管
癌分化具有较好的总生存率和较长的复发时间。在ICCA中，c反应蛋白的表达与较好的预后相关，而EMA(MUC1 )的表达则提示较差的预后。在肝硬化患者中，ICCA的临床行为与肝细胞癌相似，而在非肝硬化患者中，ICCA表现出较高的病理风险、较低的根治性切除率和较差的病变。

▲肝内胆管癌，大胆管型
结缔组织增生性胆管腺癌，浸润到邻近左肝管分支的门静脉通道。胶原间质粘液变，小导管呈小叶状排列，与大胆管有关。

▲肝内胆管癌，大胆管型
浸润性管状腺癌见于汇管区，癌组织中含有非肿瘤性的胆管周腺体。

▲肝内胆管癌，大胆管型
门静脉癌浸润与神经浸润。

▲肝内胆管癌，小胆管型
高分化管状腺癌。

▲肝内胆管癌，小胆管型
肿瘤细胞呈条索状结构，周围纤维间质伴透明样变

▲肝内胆管癌，小胆管型
在相同情况下，小导管成分（左半部分）和大导管成分（右半部分）的混合。

▲肝内胆管癌
细胆管癌。

▲肝内胆管癌
具有胆管板畸形样的肝内胆管癌

肝内胆管癌

▲索样实性腺癌

▲实型生长型低分化腺癌。

▲多形性低分化腺癌

▲肝内胆管中肝吸虫。

▲导管周围浸润型，有部分结节形成（PI模式）

▲实性生长（M F模式）。

▲不规则肿块形成，中心致密纤维化（MF模式）

▲进展期

▲肝内胆管结石与 ICCA

▲Caroli病合并先天性肝纤维化及肝内胆管癌

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混合性肝细胞-胆管细胞癌和未分化的原发性肝癌

定义

混合性肝细胞-胆管细胞癌( cHCC-CCA )是一种原发性肝癌( PLC )，其特征是在同一肿瘤内存在明确的肝细胞和胆管细胞分化，碰撞性肿瘤不属于这个肿瘤实体。未分化的原发性肝癌除了上皮来源外，缺乏任何分化的证据。

ICD-O编码

8180/3混合性肝细胞-胆管细胞癌；8020/3未分化癌，NOS。

相关术语

cHCC-CCA，可接受:混合型肝胆管癌；混合型肝胆管癌；肝胆管癌。

发病部位

cHCC-CCA和未分化PLC都位于肝内。

临床特征

cHCC-CCA (包括潜在肝病和肝硬化)的年龄和性别发病率、地域分布差异和临床特征与肝细胞癌( HCC )和肝内胆管癌(ICCA)相似。经动脉化疗栓塞(TACE )的PLC与较高频率的cHCC-CCA，其影像学特征与HCC和ICCA有重叠，且常无特异性。

流行病学

cHCC-CCA是一种罕见的肿瘤，占PLCs的2-5%。未分化癌更罕见，没有明确的发病率。

病因学

HCC及ICCA的病因适用于cHCC-CCA，未分化癌的病因尚不清楚。

发病机制

1.其发病机制尚有争议。一些人提出了肝细胞癌具有可塑性或转化的观点，这些观点在多个小鼠模型中都得到了证实，并得到了TACE术后发生cHCC-CCA的支持。肝脏祖细胞/干细胞来源也被讨论。未分化癌的发病机制尚不清楚。

2.一些cHCC-CCA的分子研究支持了HCC和ICCA成分的共同克隆来源。在不同的研究中，突变谱的变异性明显地反映了群体组成的差异。一些研究显示cHCC-CCA的位置更接近ICCA而不是HCC，同时发现了典型的HCC (如CTNNB1 )和ICCA (如KRAS、IDH1 )突变。在具有干细胞/祖细胞形态的细胞中，cHCC-CCAs通常对SALL4、胎儿型生长因子和干细胞特征呈阳性。未分化癌的分子学数据有限。

大体表现

cHCC-CCA和未分化癌没有特异性的肉眼特征。在cHCC-CCA中，大体表现取决于主要成分，应对大体表现不同的区域分别取材，进行镜下检查。

组织病理学

1.在cHCC-CCA中，肝细胞和胆管细胞肿瘤区域可能分别显示出针对HCC和ICCA描述的所有结构和细胞学分化模式。这两个成分要么彼此靠近，要么彼此深度融合，并且它们之间的过渡可能模糊不清或截然分开的。目前尚无确定的数据来支持将每种成分的最低多少比例纳入诊断cHCC-CCA，两种成分如果明确的话，无论比例多少，均可诊断cHCC-CCA。双表型分化基于HE形态，可以通过肝细胞和胆管细胞免疫组织化学标记物进行确认。然而，没有支持的组织形态学，仅凭免疫组织化学不足以诊断cHCC-CCA 。远处转移可显示cHCC-CCA特征或原始肿瘤的单个成分。

2.小而均匀的肿瘤细胞，胞浆稀少，核仁不明显(即所谓的癌干细胞)，可以在两成分之间的过渡区、肝癌小梁周围或没有特定位置的小巢中以不同比例鉴定出来。他们的存在和百分比可以在病理报告中提到，但不能反映肿瘤的起源。多种免疫组织化学标记物，例如CK19、EpCAM、CD56、KIT（CD117）和CD133，已被用于鉴定干细胞特征。但是，这些标记物对其是否为干细胞不是特异性的，并且可以存在于HCC和ICCA中。实际上，CK19阳性的HCC不符合cHCC-CCA的诊断标准。因此，不再建议使用“ 具有干细胞特征的cHCC-CCA ”诊断。应当强调的是，到目前为止，针对HCC和ICCA的治疗方式不适用于cHCC-CCA 。因此，必须仔细进行cHCC-CCA的诊断，以避免阻止患者受益于专门针对HCC或ICCA的治疗。

3.一些PLC显示单一的形态学特征，在细胞水平上介于肝细胞和胆管细胞之间，因此这些病例被称为肝脏中间细胞癌。在较低的放大倍数下观察，肿瘤细胞形态较单一。在较高的放大倍数下观察，肿瘤细胞很小，胞浆很少，排列成绳状、链状、小梁状，或罕见腺样，伴丰富的纤维间质。肝细胞和胆管细胞标记物在肿瘤细胞中的双重表达支持了中间型肝胆细胞的特征。对于在整个肿瘤中都存在中间特征的PLC，应保留此诊断。cHCC-CCA中局部存在（肝胆）肿瘤细胞不符合诊断中间型细胞癌的条件。关于中间型细胞癌是一种独特亚型还是cHCC-CCA的组织学模式，人们尚未达成共识，因为有关分子特征和临床结局的数据有限。

4 .如果存在HCC成分，则细胆管癌可以是cHCC-CCA的成分。但是，如果细胆管癌单独存在或与普通ICCA混合存在，则现在被认为是ICCA的一种亚型。此外，分子谱分析研究支持细胆管癌是ICCA的一部分。

5 .在HCC或ICCA中神经内分泌成分非常少见，这种肿瘤属于混合性神经内分泌－非神经内分泌肿瘤（MiNENs），每种成分都应在形态上可识别并通过免疫组织化学标记物进行确认。癌肉瘤是一种非常罕见的PLC，同时显示癌性（HCC和CCA）和肉瘤成分。肉瘤成分必须在形态上没有任何上皮分化的迹象，并且在有特定肉瘤分化的形态学和/或免疫组织化学证据时甚至可以更好地鉴定。

6 .未分化的癌缺乏上皮性以外的任何分化确定的形态学和免疫组织化学特征。没有证据表明特定的癌分化，包括HCC和CCA。

基本的诊断标准

1 . cHCC-CCA
基本特征:一种双表型P L C，基于肝和胆管形态学显示出肝细胞和胆管细胞分化的明确特征；没有组织形态学特征的免疫组织化学标记物单独表达不足以诊断。

2 .未分化癌
辅助诊断:除了基于HE形态学和免疫组织化学的上皮性质外，PLC没有显示特异性分化。

预后

cHCC-CCA预后比HCC更差。可切除性是一个好的预后因素。未分化癌的预后比HCC差。

混合性肝细胞-胆管细胞癌

▲低倍镜下分化为明确的胆管细胞和肝细胞区

▲肝细胞分化区

混合性肝细胞-胆管细胞癌

▲囊内乳头状增生与筛状形成

▲中间型细胞癌
单一形态的肿瘤细胞，胞浆稀少，显示肝细胞和胆管细胞之间的中间形态特征，呈束状排列于丰富的纤维间质中。

▲中间型细胞癌：在HE上，肿瘤细胞的形态介于肝细胞和胆管细胞之间。

▲免疫组织化学显示了肿瘤在细胞水平上的双表型性质:同一细胞同时表达肝细胞标记物，如图所示的精氨酸酶1( ARG1 )标记物。

▲免疫组织化学显示了肿瘤在细胞水平上的双表型性质:同一细胞同时表达肝细胞标记物，如图所示的AFP标记物。

▲免疫组织化学显示了肿瘤在细胞水平上的双表型性质:同一细胞同时表达肝细胞标记物，如精氨酸酶1(ARG1和 AFP )和胆管细胞标记物，如 CK19 (如图所示)。

▲小而均匀的肿瘤细胞(即所谓的癌的干细胞)位于肝细胞癌小梁的边缘(左侧)或胆管细胞与肝细胞分化成分之间的过渡区的小巢(右侧)。

肝脏的神经内分泌肿瘤

定义

肝脏的神经内分泌肿瘤（NEN）是具有神经内分泌分化的形态学和免疫组织化学特征的肝上皮性肿瘤，包括分化良好的神经内分泌肿瘤（NETs）和分化较差的神经内分泌癌（NECs）。混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNENs）具有NEC成分和非神经内分泌成分（肝细胞癌或胆管癌），每种在形态和免疫组织化学上均可识别为独立成分，占肿瘤的30％以上。