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癌症一直是困扰人类的一个难题，随着癌症发病率的升高和日益年轻化的趋势，新的治疗技术也在不断发展和创新。免疫治疗随着疗效的不断提高，得到了诸多媒体的关注，开始逐渐为大众所熟知。 免疫治疗通过激活人体本身的免疫系统，依靠自身的免疫机能杀灭癌细胞。目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA批准临床应用。由于其卓越的疗效和创新性，《Science》杂志在2013年将其评为年度最重要的科学突破。
虽然免疫疗法的成功令人振奋，无数患者在它的干预下取得了显著疗效。但仍有一部分患者对免疫疗法没有反应。而随着技术的进步，人们逐渐了解到肿瘤微环境的免疫环境的复杂性和多样性以及它对免疫治疗的重要影响。通过进一步分析和了解肿瘤免疫微环境将有助于免疫治疗反应性的改善。在本篇中，我们将为大家介绍肿瘤免疫微环境（TIME）的分类、肿瘤基因型和表现与TIME之间的关系、TIME对原发性肿瘤的作用、肿瘤转移的免疫环境以及TIME未来发展趋势。
肿瘤免疫微环境（TIME）分类 目前根据最新的人体和小鼠模型数据可以将TIME划分成三大中等分辨率类型：
1 Infiltrated–excluded（I-E TIMEs）  I-E TIMEs充斥在免疫细胞中，但在肿瘤核心中的细胞毒性淋巴细胞（CTL）中则相对缺乏。I-E TIMEs使CTLs位于肿瘤组织的侵袭边界或使其陷入纤维巢中。其周围的Ly6Clo F4/80+肿瘤相关的巨噬细胞会阻止CTLs进入肿瘤核心。I-E TIMEs通常与多种上皮细胞癌有关如，结直肠癌、黑色素瘤和胰腺导管腺癌等。与其他炎性TIME相比，I-E TIMEs含有低表达活化标识的GZMB和IFNG的CTLS，以及CTLs在肿瘤核心的浸润不良。
2 Infiltrated–inflamed（I-I TIMEs）  I-I TIMEs的特征表现为PD-1表达的CTLs与PD-1抑制性配体PD-L1表达的白细胞和癌细胞高度浸润。
3 Infiltrated–TLS（TLS-TIMEs）
TLS-TIMEs内含有大量的淋巴细胞包括幼稚和活化的常规T细胞，调节性T细胞，B细胞和突出状细胞（DC）。TLS-TIMEs通常存在于侵袭性肿瘤的边缘和基质中。
肿瘤微环境中免疫环境的分类有助于我们了解免疫组成和免疫状态是如何影响癌细胞和癌症治疗，除了以上提到的三大分类外，仍有一小部分关键类型由于技术条件和分辨率的限定而没有被纳入其中。
在下文中，我们将阐述肿瘤的基因型、表型是与TIME的关系。
肿瘤基因型、表型和TIME的关联
我们体内免疫细胞时刻监视着其周围的细胞，一旦发现异己细胞就立即发动免疫机制来清除这些“坏细胞”保证人体的安全。然而狡猾的癌细胞在某些情况下能够通过多种机制逃避机体的免疫监视，在体内不断的增殖最终形成肿瘤组织。而在肿瘤建立的这种免疫抑制环境（即，免疫抑制TIME）的核心就是致癌基因和异常的通路信号，并导致产生强效的细胞因子和趋化因子。  如黑色素瘤中的BRAFV600E基因可诱导WNT /β-连环蛋白信号的传导，减少趋化因子CCL4的产生。同时，BRAFV600E基因也被证实可诱导IL-10和IL-1α等因子的表达。而位于黑色素瘤中的另一致癌基因KRASG12D可诱导GM-CSF的分泌，从而导致免疫抑制的CD11b +骨髓细胞的增殖。
1 肿瘤的整体突变也会影响TIME 除了细胞因子，趋化因子等影响之外，肿瘤细胞的整体突变也会决定免疫浸润的程度和表型。如结直肠癌（CRC），可分为四种亚型（CMS1~4），由DNA错配修复缺陷导致的CMS1会导致微卫星DNA的不稳定和超突变率。同时也会表现为CTL的高浸润。
 2 体液因素 已有研究证明体液因素在TIME的调节中起着重要的作用。来自小鼠模型的数据表明，TIME可通过与H因子相互作用调节补体激活的体液中年的关键因子PTX3来间接的控制单核细胞的聚集和TAM的表型。
同样的，人体内的PTX3也会类似的影响TIME，肿瘤表观遗传分析也显示了PTX3启动子的超甲基化。
3 旁分泌反馈回路 特异性的免疫浸润和肿瘤细胞之间的细胞因子的旁分泌反馈环在影响肿瘤的表型和转移中起到了重要的作用。TAMs作为TIME的重要组织部分的同时也与肿瘤细胞发生着交叉干扰，导致肿瘤发生重组，可以说是肿瘤细胞和TIME之间的桥梁，影响着肿瘤细胞和TIME。除此之外，研究发现在小鼠和人体内的肿瘤不仅会分泌CCL2，也会分泌高水平的化学引诱物CSF-1，以及单核细胞和巨噬细胞的存活和分化因子等影响TIME。
分析原发性和转移性位点的进展情况 随着肿瘤的不断发展，TIME也在不断的广泛的发生改变，而不仅仅局限于特异性T细胞识别抗原的水平。正所谓魔高一尺道高一丈。
TIME对建立原发性肿瘤的作用  肿瘤是否继续发展或发展的速度在某些程度上取决于TIME内的T细胞的比例和特征。 关于小鼠模型的几项研究显示，由于肿瘤诱导的免疫耐受机制，抗肿瘤T细胞并不能抑制某些新生肿瘤的初期发展过程。这些功能异常的T细胞通常表现为其表面的抑制性受体的（如CTLA-4，PD-1，TIM-3，LAG-3和2B4）的高表达；失效应功能，如细胞因子IFNγ，IL-2和TNFα的生产功能以及丧失繁殖能力等导致无法对原发性肿瘤进行免疫攻击或出现免疫抑制。如何逆转或预防TIME内T细胞的耗竭是我们仍需攻克的难题。
转移的免疫环境
即使在肿瘤未转移前，肿瘤细胞诱导的免疫学变化也会影响转移病灶的进程。而全身性的免疫耐受和循环髓样细胞特性的改变将有助于肿瘤的转移。随后当肿瘤细胞转移至远处的组织部位时，其周围的免疫群体也可帮助或抑制转移的形成。
已有大量的研究数据证明典型的炎性单核细胞以及巨噬细胞具有促进转移的功能。如在一项关于MMTV-PyMT乳腺癌小鼠模型的研究中显示，缺乏Csf-1的小鼠乳腺癌转移的进展相较对照组来说出现了转移延迟。同时，最新的数据也表明除了在原发肿瘤中TAMs会促进转移，巨噬细胞及其前体细胞群也会有效的促进转移。
系统因素对TIME的贡献
在了解TIME的动态变化时我们不仅要考虑肿瘤、旁分泌、体液等因素的影响，某些系统性的因素也会潜移默化的促进TIME的发挥。目前熟知的有运动、年龄、饮食、肥胖、微生物和性别等，已有大量的研究显示这些因素能广泛的影响人体的免疫系统。接下来我们将一一为大家详细讲解。
炎症  个体的全身炎症状态不仅会影响癌症前期的TIME特征，其状态也决定了隐性肿瘤的消失或促进肿瘤初期进展至晚期。最近的一项研究发现，在接受抗IL-1β治疗的动脉粥样硬化患者比接受安慰剂的患者拥有更低的肺癌发病率。 年龄、肥胖和性别    在不少的研究中，我们都能看到衰老、肥胖和癌症的相关性。年龄和肥胖因素都会促进体内炎症的产生并导致循环中抑制髓细胞成熟的细胞的繁殖。此外，与女性相比，性激素会影响男性体内TIME的改变。这也就解释了雄性和雌性小鼠间肿瘤生长的差异。
微生物  微生物是最近几年的研究热点，很多相关研究都指出，在小鼠模型中，对免疫检查点抑制剂的反应取决于其体内的微生物组群。此外，通过检测不同微生物组群的分类，将有助于预测机体对抗CTLA-4疗法的反应情况。
未来发展方向 将进一步描述肿瘤免疫微环境 免疫检查点抑制剂（ICB）的巨大成功以及它带来的临床效应潜在的推动了数千项的临床试验。在这之后药企和临床研究人员继续将目光投射在特定患者在试验前、试验期间及试验后TIME的变化，进一步了解与肿瘤相关的生物标志物。使用更高水平的技术设备观测患者体内的免疫变化。
由于在肿瘤进行免疫治疗时需要确定不同的TIME的类型和亚型明确其特征和差异。为了取得实质性进展，应使用更高分辨率的技术来评估总细胞的组成，功能状态和细胞定位。基于肿瘤类型，根据其TIME对患者进行更加精确的分类将更好的观察总体存活率和对免疫治疗剂的反应。
使用现有药物调节免疫相关目标 随着对免疫与免疫和免疫与肿瘤的相互作用的深入了解，将有可能更好的定义TIME的类型，并能确定哪些细胞，分子和途径是抑制抗肿瘤免疫所必需的。
为了推进免疫治疗，研究方向必须根据治疗目标（即减少疾病发病率与对抗晚期疾病）重新调整。同时，应该重新重视以往那些几近成功的药物。如PDAC小鼠模型的最近临床数据就显示，化疗和抗CD40激动剂抗体联合使用可有效的抗肿瘤。
重视小鼠模型
随着人类TIME类型的逐渐完善，应将这些临床观察应用于小鼠模型上。经皮下注射数千种高度恶性肿瘤细胞而形成的异位小鼠模型对于无数药物的临床疗效的检测具有重要的意义。此外，虽然基因工程的小鼠肿瘤模型在某些自发性肿瘤面前仍有些不足之处，但它推动了肿瘤免疫学研究朝着重新思考人体疾病的发展过程迈进。
另外，建立人源化小鼠模型也是另一个重要的研究目标，一旦成功将使异种移植成为可能。虽然这些模型仍有很多不完善的地方，但将具有突变的人体肿瘤组织植入部分重建的人免疫系统中是一项重大的突破。
随着技术的发展，相信识别出不同的免疫环境的亚型对肿瘤的产生和治疗的影响将成为可能。而通过对肿瘤免疫微环境的分析，可以有效的预测患者对免疫疗法的反应能力，并揭示新的治疗靶点。 来源：上海细胞治疗工程技术研究中心 |
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