中山大学与华大联合发表小细胞食管癌基因组图谱

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近期，中山大学肿瘤防治中心、深圳华大生命科学研究院等机构组成的研究团队首次完成了对小细胞食管癌（SCCE）的大规模基因组测序工作，其研究成果于5月4日在Cell Research (IF=15.606) 杂志在线发表。

小细胞食管癌是最常见的非肺部小细胞癌，占所有食管癌的1~2.8%。大多数患者在诊断后2年内死亡，中位生存期仅为8~13个月。由于缺乏前瞻性数据且其与小细胞肺癌在组织学和临床表现上的相似性，小细胞食管癌通常采用小细胞肺癌的治疗方式。化疗最初对治疗小细胞食管癌有效，但大多数患者会快速复发并在几个月内死亡。

近几年，随着基因组测序研究的应用，多项研究已经解析了食管癌两个主要亚型的基因组图谱，发现了大量突变基因和异常的生物学过程，并揭示了不同食管癌亚型的巨大异质性，对其后续治疗和药物研发起到很好的促进作用。然而，对小细胞食管癌的基因组变化情况和分子发生机制的了解还十分缺乏，极大影响和限制了我们对小细胞食管癌这种致命癌症的理解和治疗。

本项研究中，研究人员对55对小细胞食管癌病人进行了全外显子组、SNP芯片检测和高深度靶向测序分析。检测分析发现了8个在小细胞食管癌中的显著突变基因，除5个已知的癌症突变基因TP53、 RB1、NOTCH1、FAT1 和FBXW7外，PDE3A、 PTPRM 和CLBN2均未在食管癌中被报道。其中，PDE3A是3’，5’-环核苷酸磷酸二酯酶(PDES)的基因家族成员，在已有报道研究中，一些已知的PDE3A小分子抑制剂DNMDP具有很好的杀伤癌症细胞的作用，显示出其作为潜在药物靶点的可能。

另外，研究人员发现，小细胞食管癌基因组存在大量的基因组拷贝数变化，包括1p34.2、3q26.32、 8q24.21 和19q12等区域的扩增和3p14.3、 5q12.1、 10q23.31和13q12.11等区域的丢失，影响了一大批癌症相关基因（致癌基因：MYCL1、 PIK3CA、 MYC 和 CCNE1等；抑癌基因：BAP1、 PIK3R1、 PTEN 和 RB1等）。同时，小细胞食管癌基因组的大量突变，也扰乱了一系列通路包括cell cycle、p53、Notch和Wnt，而Wnt通路的过度激活可能是导致小细胞食管癌的一个重要的分子机制。

研究人员还通过对小细胞食管癌与其他相关肿瘤（食管鳞癌、食管腺癌、头颈鳞癌、染色体不稳定型的胃癌、小细胞肺癌）基因组的比较发现，相较于同为小细胞癌症的小细胞肺癌，小细胞食管癌的分子突变特征与食管鳞癌更为接近，说明不同部位小细胞癌的异质性。

 

这项新研究首次完成了小细胞食管癌基因组图谱构建，揭示了小细胞食管癌中关键基因组改变及其与其他相关癌症分子特征谱间的关系，有助于更好地理解小细胞食管癌的发病机制以及为这种疾病的患者开发和制定更好的治疗策略。