尿毒症脑病

昵称50528540 2018-05-29

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温州市中心医院重症医学科尤荣开

急性或慢性肾功能衰竭尿毒症期继发中枢神经系统损害时称为尿毒症脑病（Uremicencephalopathy，UE），也称肾性脑病，属于代谢性脑病的范畴。而急性起病导致精神神经症状者往往不具有特异性，临床表现复杂，病情危重，往往容易延误诊治。如能及时恰当的早期诊断与透析治疗，可使病情明显好转。尿毒症性脑病由1832年Riehard Bright在其一本著作中首先描述了这些症状。

【病因和诱因】

1．病因 UE的病因实际上也就是慢性肾衰竭（CRF）的病因。常见的病因有：肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病、多囊肾、梗阻性肾病等。

2．诱发因素如感染、发热、精神紧张、严重呕吐、腹泻或失水、中毒、尿路梗阻、急性应激状态如严重创伤、大手术等。此外，尿毒症患者普遍存在的高血压、高血脂、贫血和心功能不全使脑血流灌注异常，致组织缺血缺氧，是UE发生的一个不可忽视的原因。

【发病机制】

尿毒症脑病是ARF和CRF的严重并发症，其发病机理迄今仍未十分明了，大量的实验研究均未能确定尿毒症的神经毒素，说明非单一因素从中起了作用，可能是多因素作用的结果。包括以下几方面因素。

1．毒素潴留中毒已知尿毒症患者体液内有200余种分子量大小不同的物质的浓度高于正常，这些物质可以对机体产生毒性作用，但不一定引起尿毒症脑病。有许多物质曾被当作尿毒症毒素，而实际上仅有少数物质得到肯定。以前专家们试图将尿毒症时浓度升高的物质当作尿毒症毒素，如肌酐和尿素氮，但是患者和猴用高尿素的透析液透析之后，尽管血尿素浓度仍然很高，但神经症状得到了显著的改善。而且向犬体内灌注高浓度的肌酐也不会产生任何神经系统症状。

血中毒素积聚可使脑内毒性物质大量蓄积，妨碍脑的脉络丛移除神经递质代谢产物和阻断胶质细胞的传导作用，并可改变Na-K泵的功能，脑内三磷酸腺苷酶活性降低，脑对三磷酸腺苷的利用能力障碍，不能象正常那样从三磷酸腺苷产生二磷酸腺苷（ADP）、AMP及乳酸盐，三磷酸腺苷升高，非曲直使磷酸果酸激酶的活性受到抑制，进而阻断糖的酵解并影响氧的消耗，脑的代谢率也相应降低，突触的传递受到干扰，神经元间的相互作用减弱，脑功能减退。

2．神经递质学说自从各种神经递质被确定和检出之后，研究的焦点对准了肾功能不全患者神经递质的改变。肌酐的代谢产物（胍、甲基胍和胍基琥珀酸）可抑制培养的小鼠神经元对γ-氨基丁酸（γ-GABA）和甘氨酸的反应，从而可能干扰神经的传导。但是，在尿毒症患者体内浓度条件下，只有胍基琥珀酸具有抑制作用，其它的胍基类复合物仅在比体内浓度高很多的情况下才产生毒性作用。尿毒症时脑内氨基酸代谢发生了改变，同样可能引起神经递质间的不平衡。尿毒症大鼠体内5-经色胺和色氨酸的浓度增高，而去甲肾上腺素和多巴胺的浓度下降。垂体-下丘脑-肾上腺轴调节儿茶酚胺分泌的功能发生紊乱，与尿毒症患者的抑郁症状有关。

3．甲状旁腺素（PTH）是目前唯一肯定引起临床症状的物质。Guisado及其同事发现犬发生急性尿毒症后，EEG慢波活力增加，而事先切除甲状旁腺则可防止这些EEG改变的发生。同样，将PTH注入正常或甲状旁腺切除后的尿毒症动物体内，均可导致EEG异常的发生，撤除PTH，则EEG改变恢复正常。这也说明PTH的神经毒性。原发和继发性甲状旁腺功能亢进的患者也同样出现EEG异常，甲状旁腺切除术后，两组患者的EEG异常均得到纠正。一项对13例长期透析患者的研究发现EEG慢波功率与N-端PTH的浓度相关，甲状旁腺切除或用维生素D治疗而降低PT H水平，均能减少EEG慢波。PTH神经毒性的机理尚有争议。一种可能性为引起脑内钙的含量增加，干扰了细胞功能。Fraser等从尿毒症大鼠脑内分离出突触小体（神经末梢突触前囊泡，含有线粒体，代谢非常旺盛），发现由于钠离子浓度梯度和ATP增加使钙的摄取增加，使胞浆内钙浓度升高。甲状旁腺切除术可抑制钙的摄入，给予甲状旁腺的提取物能复制出Ca ²^十摄取的增加。因此，PTH可以改变细胞内Ca ²^十的代谢，导致神经元功能异常。另一种可能性是PTH增强了钙的毒性。但是，并非所有的高钙血症患者都有精神症状。另外，PTH不能经透析清除，而大多数患者的症状在透析后都能改善。因此，PTH只是引起尿毒症性脑病的因素之一。

4．其它因素除了上述因素以外，还有代谢性酸中毒、水电解质紊乱、高血压、脑耗氧量减少、能量代谢障碍、蛋白质及氨基酸代谢障碍、毛细血管通透性异常，以及药物蓄积中毒等因素，可以导致尿毒症脑病。代谢紊乱：文献指出尿毒症常伴血钠和血浆渗透压降低，因而产生脑水肿，24h 血钠低于125mmo l/L 时，即可产生脑功能障碍；血钾高于6. 5m mol/L 时，加重脑水肿昏迷；酶活性受抑，如CRF患者体内存在一种红细胞转酮酶活性抑制物质等。高血压及脑血管痉挛。也有作者认为尿毒症脑病的临床特征和尿毒症的生化改变及尿毒症的严重程度无明显关系，但和慢性肾衰的进展速率有关。

【病理】

根据尸检研究，尿毒症性脑病的脑组织学改变多为非特异性，可能与原发病相关。多无脑水肿，神经变性常见，但部位不定。大脑皮质的颗粒层可见坏死灶，约10%脑内有小点状出血，仅2%见到局灶性胶质增生。病理表现主要为皮质神经元肿胀，溃变等急性病变和固缩、核仁消失等慢性病变共存。另还可见微灶性细胞坏死，小血管壁增厚，管腔变窄闭塞。

【临床表现】

在临床中常见的主要表现有意识障碍，精神障碍，癫痫发作及不自主运动等，亦有少见的表现如视力骤降等。尿毒症脑病的临床症状及严重程度与Cr值和肾功能不全进展速度不完全成比例，病人之间症状可不完全相同，一个病人可仅有单一症状或几种症状共存；而且同一病人在短时间内症状波动大，这符合代谢性脑病的特点。

不论慢性肾功能衰竭的病因是什么，尿毒症脑病的表现大致相似，症状波动性较大，其特征因人而异，主要有以下几个方面的表现。

1．意识改变对周围环境的注意及知觉障碍，是尿毒症脑病的最早及最可靠的指征。病人容易疲劳，注意力不集中，记忆力减退，尤以近事遗忘、智力衰退等较为常见。病情轻者需借助智力检查才能发现，故易误诊和漏诊。重者意识障碍极为普遍，其程度可自嗜睡至昏迷，一些患者可出现木僵。

2．精神症状

①抑郁状态：病人可从脑衰弱状态转变为精神活动普遍抑制及迟钝。

②躁狂状态：可从欣快感、激越发展至情绪高昂，言语、动作增多，但较抑郁状态少见。

③谵妄、幻觉和妄想：在意识模糊时可出现谵妄,表情烦躁不安，喃喃呓语或兴奋激动，注意力、记忆力、定向力均不佳，思维不连贯，并可出现错觉和幻觉，人格解体和非现实感，妄想和类精神分裂症表现也可在尿毒症脑病病人中见到。计算力、判断力常有障碍。

3．扑翼样震颤　扑翼样震颤是诊断尿毒症脑病的重要指标，但它非尿毒症脑病所特有，也可见于其他代谢性脑病，如肝昏迷等。病人一旦出现意识障碍。几乎都会出现这种体征。

4．震颤　细的或粗的震颤，尤以手及舌的意向性震颤，常在尿毒症脑病中见到，而且是诊断本病的敏感指标之一，常先于扑翼样震颤出现。

5．肌阵挛　多灶性肌痉挛也很常见，主要累及面部及肢体近端诸肌，表现为突然、急速、不规则、不对称的肌肉抽搐。

6．癫痫癫痫是临床主要症状之一。可以表现为一次性发作，也可为多次反复发作。既往有癫痫发作史或脑损害病史的患者，即使在慢性肾功能衰竭的早期，也可以有癫痫的发作，而且发作频度较高。一般说，癫痫的发作可无先兆症状，但有些患者以运动性不安、躁动、恐慌、肌肉抽动或肌阵挛发作等为先导。低钠血症可导致癫痫发作。癫痫发作可呈大发作，也可呈局灶性发作。发作时伴有腱反射亢进、肌强直、病理征阳性。脑电图主要表现为θ节律减慢，阵发性双侧性同步慢波，对光刺激异常敏感，可出现高波幅突发性慢波。

8．其他症状如视力突然下降；共济失调、肌肉震颤、手足搐搦等。

尿毒症脑病根据临床表现，可分为以下5型：意识障碍型、精神障碍型、癫痫发作型、不自主运动型、视力骤降型等。

【辅助检查】

1．脑血流图非侵入性方法检测脑血流量，诊断尿毒症性脑病的结果不可靠。有研究表明，透析患者不论有无神经系统疾病，脑血流量都增加，其增加量与全血粘滞度和血红蛋白成反比。重组促红细胞生成素治疗以后，脑血流量恢复正常，说明血流量增加是为了代偿慢性肾衰患者的贫血。

2．头颅影像学检查影像学检查可以为尿毒症中枢神经系统受损提供客观依据，亦可作为尿毒症性脑病的辅助检查常规手段。头颅CT、MRI主要表现为脑萎缩：表现为弥漫性脑回变窄，脑沟增宽，脑室、脑池扩大，且以额、颞叶为主。也可以表现局部病灶，如低密度病灶或（和）长T₁、T₂异常信号灶，主要病灶部位为基底节、放射冠区、枕叶、丘脑、颞叶、桥脑、岛叶、顶叶等，大小在0.4cm×0.3cm～0.8cm×0.6cm不等，类圆形，边缘清楚；CT图像呈低密度影，CT值17～23Hu，而MRI 图像上呈长T₁、T₂异常信号。

3．脑脊液（CSF）检查对肾衰患者CSF研究的文章多产生于透析治疗普遍应用之前，所以对其结果的理解当持谨慎的态度。有研究发现，60%的CSF淋巴细胞增多患者颈背肌张力增强。另一项对轻症氮质血症患者（尿素氮＞27 mmol / L）的研究发现，其中12 % 白细胞计数＞0.05×10 ⁹/ L，而58 %CSF 蛋白浓度增高（＞1.0 ⁹/ L）。CSF蛋白浓度或淋巴细胞增多的量与尿素氮浓度之间没有相关性，但是CSF蛋白浓度增高者死亡率较高。Freman等研究发现19个尿毒症患者中的18个有血脑屏障的缺陷，透析后转为正常。临床上发现与主诉肌肉抽搐具有相关性的唯一因素是CSF磷的浓度增高。尿毒症时血脑屏障的破坏，使中枢神经系统易受血循环中毒素的影响。

4．脑电图（EEG）尿毒症脑病脑电图改变出现率高达80～100%。其早期即有脑电图异常，随着尿毒症的加重或改善而变化，因而脑电图检查有助于尿毒症病人的早期诊断，脑电图的动态观察可以了解病情转归。不过尿毒症脑病时的脑电图改变并无特异性，主要为弥漫性慢波，丧失正常的α节律，θ及δ波增多，有癫痫发作者可见棘波，高振幅突发性慢波的发生率为16％。有人认为较为特异者为光刺激后产生肌痉挛的波形改变。对慢性肾衰脑电图有显著异常的病人进行透析，开始6个月脑电图变化不大，以后逐渐恢复正常，肾移植6个月后脑电图也恢复正常。

【诊断】

尿毒症性脑病的诊断依据。

1．符合尿毒症诊断：GFR＜25ml/min，血BUN＞21.42mmol/L，血Cr＞442μmol/L，已有明显尿毒症临床症状。

2．既往无神经精神病史，在尿毒症期间出现神经、精神紊乱症状。

3．在透析前出现症状，透析后症状缓解。

4．排除透析性脑病、抗生素性脑病，以及其他原因引起的中枢神经系统症状，如脑血管疾病等。

【鉴别诊断】

尿毒症性脑病应与以下疾病鉴别：高血压脑病；透析治疗所致的失衡综合征；肝性脑病；其他系统性疾病所致神经系统损害。另在临床中尤其是对于老年意识障碍的患者，需注意与糖尿病酮症酸中毒、低血糖昏迷、脑血管意外等进行鉴别，避免临床延误诊治。

【治疗】

目前，尿毒症脑病尚无肯定有效的治疗方法。但以下一些治疗措施对患者有帮助。

1．透析疗法充分的维持性透析治疗，不仅对慢性肾功能衰竭，而且对其并发的神经系统损害的症状和体征有良好的治疗作用，使病情得到控制，症状得到改善。神经症状轻者，甚至可以完全恢复，但病情严重的患者则难以完全恢复。目前，主张尽早开始透析。肌酐清除率降至10ml／min时便可开始，以防透析过晚时，因神经病变严重而难以恢复。初始因液透析的患者应从诱导透析开始，先从多次透析、短时透析做起，以防透析失衡综合征的发生。患者适应以后，再进行规律性血透。每次透析4小时，每周透析2次，重症患者每周透析次数还可以增加。避免应用低钠透析液以防血渗透压下降过快。治疗期间禁服氢氧化铝，以防血及脑中铝浓度增高，引起铝中毒。发生铝中毒的患者可服用去铁胺进行驱铝治疗。

腹膜透析也是治疗尿毒症的常用方法。腹膜透析清除大分子量及中分子量毒物的效果常常优于血液透析。l临床观察的结果表明，尿毒症脑病患者通过腹膜透析大量清除中分子量物质以后，神经系统症状及神经电生理检查的结果均得到改善。

肾移植是治疗慢性肾功能衰竭有效的措施。大量肾移植病例表明，肾移植成功以后，肾功能可在较短的时间内得到恢复，血液中中分子量物质明显减少，神经系统病变减轻，脑电图恢复正常，全身症状，包括神经系统症状消失。

2．支持疗法注意纠正营养不良，给予高生物价蛋白质的低蛋白饮食，补充必需氨基酸及其相应的酮酸。补充维生素及微量元素。保证充足的能量摄入，以利于维持正氮平衡。注意钙的补充，以防低钙血症、高磷血症及减轻继发性甲状旁腺功能亢进。口服钙剂首选碳酸钙。肾小球滤过率（GFR）＜40ml／min时，因钙开始降低，应给予补钙，每天补充钙1．2～1．59，当GFR＜10ml／min，则每天应补充2克左右。注意纠治能引起肾功能恶化的可逆因素，如电解质紊乱、脱水、酸中毒、感染、高血压及心力衰竭等。

3．避免药物毒性已知一些头孢类抗生素可以引起癫痫发作，故应慎用。肾功能减退时，由肾脏代谢排泄的药物数量减少，用药时应根据肾功能情况减量或调整剂量，以免药物潴留中毒引起神经系统并发症。

4．对症处理癫痫发作应予镇静及抗癫痫药物处理，静脉注射安定10～20mg，或肌肉注射苯巴比妥钠0．1～0．29，必要时可以重复。同时口服苯妥英钠0．1～0．29，一日3次。并根据血药浓度调整用药剂量。发生脑出血或脑血栓，可给予相应的处理，由此产生脑水肿的患者，除了可以用脱水剂进行治疗外，还可以采用透析疗法进行脱水，不过，脑出血的患者只适合用无肝素透析的方法进行治疗。