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临床案例 患者，女，89岁。因「咳嗽、咳黄痰1周，加重2天」入院。 实验室检查：白细胞11.4×109/L，中性粒细胞百分率77.1%，血沉95mm/h，C-反应蛋白64.843mg/L，尿素5.5mmol/L，肌酐78.7µmol/L。肺部CT：双肺纹理增强紊乱，以肺底为著；右肺上叶见索条影及点状钙化影，左侧胸腔少量积液。初步诊断为「双肺感染」，予以0.9%氯化钠注射液100ml+哌拉西林他唑巴坦3375mg（含哌拉西林3000mg，他唑巴坦375mg）每8h静脉滴注1次抗感染、5%葡萄糖注射液+盐酸氨溴索60mg每日1次静脉滴注化痰治疗。治疗10天后患者仍有咳痰，复查血常规示白细胞11.5×109/L，中性粒细胞百分率74.5%。考虑患者感染仍未控制，故停用哌拉西林他唑巴坦，改为0.9%氯化钠注射液100ml+注射用头孢吡肟2g每日2次抗感染治疗，滴速60滴/分。次日下午，患者出现嗜睡、呼之不应、言语不能、大小便失禁等情况。由于家属拒绝，只停用头孢吡肟观察患者情况，未做其他特殊处理。第三天患者精神状态较前好转，可正常进食，语言功能恢复，仍有间断尿失禁。第四天起未出现上述症状，神经系统查体未见明显异常。病例讨论 关于头孢吡肟的不良反应，通常常见的有恶心、腹泻、呕吐等胃肠道反应以及皮疹和瘙痒等过敏反应。 不过，近年来头孢吡肟致神经毒性的病例屡见报道，而且多见于肾功能损害的患者。本例患者咳嗽、咳黄痰1周、加重2天入院，入院时神志清楚，使用哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗10天后改用头孢吡肟继续抗感染治疗，用药第2天即出现嗜睡、失语、大小便失禁等症状。考虑同时使用的其他药物没有导致相关性脑病不良反应的报道，而头孢吡肟说明书的不良反应中有其致抗生素脑病的描述，并且这种不良反应的发生与用药时间存在相关性，停药后患者症状自行缓解，3天后上述症状全部消失。因此，考虑该患者是头孢吡肟引起抗生素脑病的可能性大。抗生素相关脑病（AAE）是指患者在使用抗生素的过程中，由于抗生素的直接神经毒性或与其他药物相互作用诱发的一系列神经精神功能障碍。临床表现为头晕、反应迟钝、兴奋多语、幻觉等，重者有躁狂、肢体震颤、腱反射亢进、抽搐、昏迷、嗜睡等症状，甚至能诱导癫痫或精神病发作。除了头孢，AAE还广泛发生于青霉素类、喹诺酮类、大环内酯类、硝基咪唑类等抗生素的使用中，属于抗生素药源性疾病的一种。关于AAE的发生，既有药物本身的因素，也不能忽视患者的个体因素： 年龄大、长期患病、肝肾功能不全的患者更容易导致抗生素在体内蓄积； 重症感染患者的血脑屏障可能受到一定程度的破坏，药物更容易进入中枢，引发毒性反应； 部分患者本身就患有神经系统疾病，是AAE的易感因素。
根据临床研究，总结出AAE有3种表型，每种表型都与特定的抗生素种类相关。特点：患者症状于开始用药期间出现，肌痉挛常见，突然发作多见，EEG异常，脑部MRI正常，停药后症状于数日内消失。II型：氟诺喹酮、磺胺、大环内酯、普鲁卡因青霉素类相关型特点：患者症状于开始用药数日内出现，频繁出现妄想与幻觉，癫痫发作少，EEG通常正常，脑部MRI正常，停药后数日内症状消失。特点：患者症状于用药数周内出现，小脑共济失调频繁出现，癫痫发作少，EEG非特异性异常，脑部MRI异常。不过，有的药物比如异烟肼（除了剂量过大）不符合上述3种典型表型的任意一种，患者可以在用药后数周到数月频繁出现精神症状，癫痫发作少，EEG呈现非特异性异常。分析已有的大量案例，AAE通常发生在伴有慢性肝肾功能不全的患者，以β-内酰胺类抗生素报道最多。这可能是因为这类抗生素在正常机体内大部分以原型从肾脏排泄，肾功能不全者体内药物排泄速率减慢，如果按照正常剂量给药，药物在体内蓄积浓度越来越高，发生药物不良反应的概率也大大增加。而且肾功能不全的患者，其血浆蛋白水平比较低，抗生素的血浆蛋白结合降低，游离增多，再加上这种患者血脑屏障和细胞膜通透性异常，药物更容易在中枢神经系统蓄积。不过需要注意的是，某些肝肾双通道清除的β-内酰胺类也有AAE的报道，提醒医生要注意用药的复杂性。因此，对于肝肾功能不全、老年、长期患病身体功能差的患者，选择合适的抗生素种类、剂量和疗程，加强肝肾功能监护，是预防AAE发生的重要方法；对于本身患有癫痫或精神病正在用药控制的患者，如果因病情特殊无法更换抗生素种类，进行抗癫痫药或抗精神病药的血药浓度监测，也是预防AAE的必要途径。对于使用抗生素出现神经系统症状的患者，可以通过MRI或脑电图检查排除其他神经精神疾病，以及脑卒中等脑血管事件，来明确AAE的诊断。而一旦患者发生AAE，停药当然是首要的处置措施，其症状在停药后一般可以逆转。即使患者原有的感染仍未得到充分的控制，停药后机体累积的抗生素还是可以发挥作用的。随着抗生素的逐渐清除，AAE症状消退，结合感染程度，换用其他种类抗生素或原有抗生素调整剂量继续抗感染治疗也是可行的。同时，对于病情严重的患者，可以给予利尿剂促进药物清除，在病情允许下，鼓励患者多饮水，多排尿，也可以达到生理性冲洗的目的。伴有中重度肾功能不全的患者可以给予血液透析，对于已经在进行维持性透析的尿毒症患者加强透析，可以很快缓解AAE的症状，阻止病情恶化。此外，目前含舒巴坦的复方制剂使用广泛，由于舒巴坦的血浆蛋白结合率为80%~90%，80%以上经肾脏排泄，血液透析难以清除，对于由其诱发的严重AAE患者，可能需要血液置换。另外，对于症状比较严重的患者，可以适当给予抗癫痫药丙戊酸钠或镇静催眠药地西泮等缓解症状。参考文献：
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