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文章来源：中华结核和呼吸杂志,2018,41(4) : 301-303 作者：李立扬 邵长周 单位：复旦大学附属中山医院呼吸内科  曲霉是广泛存在于自然界的腐生菌，其孢子的直径为2～3 μm，容易吸入肺部。在300多种曲霉中，最常见的致病菌为烟曲霉和黑曲霉[1]。肺曲霉病分为3类：曲霉球(aspergilloma)、变态反应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA)和侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis, IPA)，其中IPA又可进一步分为气道侵袭性(airway invasive)和血管侵袭性(angioinvasive)[2]。欧洲国家主张将发生于原有肺脏结构破坏患者的曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病和慢性致纤维性肺曲霉病等归入慢性肺曲霉病(chronic pulmonary aspergillosis，CPA)[3]。肺部曲霉感染与患者的免疫状态和曲霉的毒力有关[2]。曲霉球常发生于肺部有空洞的患者，如结核空洞和支气管扩张等。ABPA主要发生于支气管哮喘(1%～2%)和囊性纤维化(1%～15%)患者。IPA主要发生于免疫功能低下患者，如器官移植后或免疫抑制剂治疗的患者[4]。肺曲霉病的不同类型多单独存在，但同一患者也可同时发生，合并发生时称为曲霉重叠综合征(aspergillus overlap syndrome, AOS)[5]，也称为混合型肺曲霉病[6]。现将AOS的诊治进展综述如下。 目前，AOS中最多为ABPA合并CPA[5]。1964年Campbell和Clayton[7]报道的88例ABPA病例中1例合并曲霉球，而1970年McCarthy等[8]报道的111例ABPA病例中8例合并曲霉球。2012年Agarwal等[9]报道234例ABPA病例中8例合并曲霉球，表明ABPA病例中曲霉球的发生率低。文献报道126例CPA患者中，15例有ABPA病史[10]。全球CPA患者中合并ABPA者约占10%(7%～20%)[11]。 因ABPA导致的支气管扩张及曲霉引起的免疫反应为曲霉定植创造了条件，且长期激素治疗可加速曲霉球的形成；基因遗传多态性也可导致曲霉过度定植，使得ABPA患者易合并曲霉球[9,11,12]。此外，有些患者曲霉球是在ABPA发生支气管扩张之前形成，说明曲霉球是曲霉直接侵袭肺实质形成而不是曲霉定植于扩张的支气管[2]。曲霉球患者发生ABPA的病例也有报道，可能为曲霉球激活了免疫反应，导致ABPA的发生[5,9] 。 对于ABPA重叠曲霉球患者的治疗，激素的使用会进一步导致或加重曲霉球[13]，但更多学者指出，在使用激素治疗后患者曲霉球的体积缩小，血清IgE降低，临床症状得以缓解[13,14]，故此类患者使用激素治疗安全有效[13]。伊曲康唑的应用可减少激素的用量，故可作为口服激素的辅助药物[14]。抗真菌治疗对于稳定病情、降低复发风险有较好的作用。但长期应用唑类抗真菌药物的不良反应较多[15]，目前报道的病例多以口服激素辅以伊曲康唑治疗为主，部分患者可取得较好的效果。手术治疗仅适用于大咯血、传统药物治疗失败及病灶局限的患者[9]。 ABPA和IPA的易感因素不同，故发生于同一患者的机会不多。有学者报道了30多年内的10例病例[5]，认为激素的使用致机体免疫功能低下，扩张气道中的曲霉侵袭肺实质，故ABPA患者的激素使用可能是继发IPA的重要危险因素之一[5,16]。但很多ABPA患者长期应用激素治疗却很少发生IPA。10例患者均有口服甲泼尼龙和伊曲康唑联合治疗，而后者可抑制CYP3A4导致血浆甲泼尼龙浓度升高[5]，流感病毒感染、广谱抗生素的应用等也可影响患者的免疫功能，可能是ABPA患者发生IPA的原因。 ABPA重叠IPA的患者病情严重，预后较差。上述10例患者中4例应用两性霉素治疗，2例好转，2例死亡；2例行手术治疗的患者均有好转；其余4例均为死亡后确诊[5]。国内文献报道ABPA合并IPA的3例患者应用抗真菌药物联合全身激素治疗后，2例1个月后好转，1例死亡[6,17]。早期诊断、及时治疗对患者的预后有重要意义。IPA患者常处于免疫抑制状态，故重叠ABPA的情况较少，目前尚无IPA发展为ABPA的病例报道[5]。 文献报道曲霉球重叠IPA的病例在给予两性霉素B及伊曲康唑治疗无效后死亡，药敏试验结果显示为对两性霉素B及伊曲康唑耐药[6]，故作者提出混合型肺曲霉病患者容易出现对抗曲霉药物的耐药。曲霉球患者在免疫功能低下时可能进展为IPA，影像学表现为肺曲霉球周围新发病灶或其他肺叶段病变，甚至全身播散。曲霉球继发IPA可致患者死亡，早期诊断并及时使用敏感的抗真菌药物可改善患者的预后。 IPA患者可继发曲霉球。慢性气道侵袭性曲霉病以局部肺组织的浸润开始，继而发生肉芽肿性肺组织破坏而空洞化，空洞内可形成曲霉球[2]。有学者指出，IPA患者的影像学出现空气新月征和肺曲霉球往往提示患者免疫功能恢复、肺部病灶的局限化和慢性化[6]。 AAS与ABPA有相似的免疫反应，可同时发生于同一患者，有学者将此定义为鼻窦支气管过敏性真菌病[18]。ABPA、AAS和曲霉球重叠的病例至今只报道2例[13,19]，其中1例同时诊断为ABPA、AAS和曲霉球，在泼尼松龙维持治疗后，曲霉球在CT检查时消失[20]。由于鼻窦炎和ABPA患者常在不同的科室就诊，临床医生应警惕两者重叠存在的可能。鼻窦支气管过敏性真菌病的主要治疗是在ABPA用药的基础上辅以激素鼻腔内给药，若症状持续或病情进展可加用唑类抗真菌药物[15]，每周2次口服泼尼松龙治疗可取得较好的效果，并减少长期使用激素带来的不良反应[20]。也可辅以长效β2-受体激动剂及抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗，疗效较好[21]。 肺曲霉病的三大类型多发生于不同基础疾病的患者。而ABPA并发曲霉球常发生于ABPA引起支气管扩张的患者。ABPA并发IPA常发生于ABPA长期激素治疗的患者，曲霉球并发IPA可能是由于机体免疫力低下所致，也可能是由于IPA患者免疫功能的恢复使曲霉病变局限化形成曲霉球。也有学者提出AOS的发生可能是由于严重的肺部基础疾病、激素治疗、曲霉载量高及基因多态性等因素，如CFTR基因突变可导致ABPA，而甘露糖结合凝集素基因的突变会导致慢性坏死性肺曲霉病或IPA[22]。 ABPA并发曲霉球、IPA或AAS的患者可选择激素联合抗真菌药物治疗，但激素是否加重AOS目前仍有争议。曲霉球并发IPA时常规使用抗真菌药物，伏立康唑是IPA的一线治疗药物[23]，也可用于这类AOS的治疗。ABPA和曲霉球的重叠可导致支气管哮喘患者的临床症状难以控制，并出现危及生命的大咯血或侵袭性曲霉病[9,13]。患有曲霉球的ABPA患者，其支气管扩张更严重，复发风险高且预后更差，可能与曲霉球长期释放抗原引起持续的免疫反应有关[15]。由于ABPA和AAS均为变态反应性疾病，ABPA并发AAS的患者经长期激素治疗，预后较好。 总之，目前AOS的病例报道数较少，临床研究不充分，患者预后差。临床工作者在诊断、治疗肺曲霉病患者的同时，需警惕AOS的发生，早期诊断，及时治疗，以改善患者的预后，减少病死率。 参考文献（略） |
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