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目前，在非小细胞肺癌中，PD-1和PD-L1抑制剂已经成为化疗和靶向治疗外，最重要的治疗药物选择。近年来，相关的临床试验层出不穷，治疗选择也逐渐从二线上升到一线，从单独使用到与化疗药物联合。 无论是以Nivolumab（Opdivo）和Pembrolizumab（Keytruda）为代表的PD-1抑制剂，还是以Atezolizumab（Tecentriq）和Durvalumab（Imfinzi）为代表的PD-L1抑制剂，都显示在非小细胞肺癌治疗中的非凡地位。 Nivolumab通过CheckMate 017和CheckMate 057两项研究，分别评估了其在非小细胞肺癌中的鳞癌和非鳞癌的二线治疗上的价值，与多西他赛二线治疗相比，Nivolumab在OS的改善上都显示更优，并且在2年更新的数据中，更发现Nivolumab在治疗晚期NSCLC患者上相比多西他赛持续表现出OS的获益和高持续反应率。只有Nivolumab治疗组的患者持续治疗和持续反应超过2年。 Nivolumab的安全性优于多西他赛，没有发现新的安全隐患。类似的，与标准的二线多西他赛单药化疗相比，Pembrolizumab在二线治疗中也通过KEYNOTE-001以及KEYNOTE-010等一系列的临床试验显示出其在非小细胞肺癌中卓越的抗肿瘤效果，并且随着PD-L1表达率的增加，这种效果也随之增强，从而为非小细胞肺癌患者带来更多的生存获益。 同样，Atezolizumab（Tecentriq）作为PD-L1的先行者，也在非小细胞肺癌的治疗中屡战屡胜，无论是II期的POLAR研究还是III期的OAK研究，都显示出其显著优于多西他赛的有效性，并且，PD-L1的表达也能一定程度上反映患者接受Atezolizumab治疗后的反应并有一定的预测性。 但是，在这些临床试验的亚组分析中，似乎有一个亚组的人群对PD-1及PD-L1抗体十分不“感冒”，战无不胜，攻无不克的PD-1/PD-L1抑制剂在这个亚组的人群中变得十分鸡肋。这就是EGFR/ALK敏感突变的人群，在CheckMate 017和CheckMate 057两项研究的对比中，研究者发现与标准化疗相比，鳞癌患者的有效率和生存获益要优于非鳞癌患者，后续的亚组分析发现，EGFR敏感突变的患者不能从Nivolumab治疗获益，也需就是这个因素影响了非鳞癌患者中，Nivolumab的杰出表现（图1）。 图1：CheckMate 057 研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Nivolumab治疗后不获益 而另一种PD-1的抑制剂Pembrolizumab在其III期临床试验中也得出了相近的结论，EGFR敏感突变的患者其总生存获益远不足野生型患者（图2）。同样的情况，也在PD-L1抑制剂Atezolizumab中出现（图3）。另一项回顾性分析也发现，EGFR或者ALK突变患者接受PD1/PD-L1抑制剂治疗后的客观缓解率远低于野生型患者。 图2：KEYNOTE-010研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Pembrolizumab获益远不如EGFR野生型患者 图3：OAK研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Atezolizumab治疗后不获益 因此，总结一系列的临床试验结果和回顾性分析后，NCCN指南指出，EGFR/ALK突变患者接受PD1/PD-L1抑制剂获益较弱，可能并不适合接受PD1/PD-L1抑制剂治疗。 图4：回顾性分析发现，EGFR突变或ALK突变的患者，客观缓解率远低于野生型患者 转机出现在以Durvalumab作为试验药物的ATLANTIC研究中，更新后的ATLANTIC研究数据发表于今年3月的Lancet Oncology杂志中。ATLANTIC研究是一项非小细胞肺癌三线及以上治疗的研究，为明确Durvalumab是否和前期研究的其他PD1/PD-L1抑制剂一样，无法使EGFR/ALK突变患者获益，研究单独将这部分患者设定为独立的研究队列，并根据PD-L1表达率的差异对其从Durvalumab中获益的改变进行分析。 图5：ATLANTIC研究中，EGFR/ALK突变患者独立成一个研究队列 最终的研究结果发现，将患者分为PD-L1表达率＜25%和≥25%两个亚组后，可以发现≥25%亚组的患者能够更多从Durvalumab的治疗中获益，这种获益的差别并不因EGFR/ALK的突变状态改变而改变。 EGFR/ALK突变型的患者，如果PD-L1表达率≥25%，其也能从Durvalumab的治疗中获得更多的生存获益，总的OS达到13.3个月，绝对数值上与EGFR/ALK野生型且PD-L1表达率≥25%的亚组分析，还多2.4个月。因此，该项研究认为，多线治疗后再次使用Durvalumab治疗，无论EGFR/ALK状态如何，均能从治疗中取得生存获益，这种获益与PD-L1的表达相关，高表达率的患者获益更大。 关于作者： |
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