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本文转载自思路迪 2018年6月12日/医麦客 eMedClub/--TMB（Tumor Mutational Burden, TMB）用于预测免疫治疗的疗效已经得到了广泛研究，国际上也早在2013年报道了实体瘤TMB的分布（图1）。可以看到，不同瘤种间TMB水平差异较大，但上述研究并未纳入中国实体瘤人群。因此，福建省肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院等临床专家与思路迪医学部、研发部共同开展了一项中国晚期实体瘤患者TMB分布的研究，研究结果新近发表于Journal of Cancer（The Tumor Mutational Burden of Chinese Advanced Cancer Patients Estimated by a 381-cancer-gene Panel）（图2）。 图1: 图2: 研究背景 肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）是免疫治疗一个潜在的泛肿瘤biomarker（图3）。例如在肺癌、恶黑以及膀胱癌等实体瘤中，TMB高的患者对ICB的应答（ORR）更好，生存获益（PFS, OS）也更持久。肿瘤组织全外显子测序（Whole-exome sequencing，WES）是公认的检测TMB的金标准。但WES检测成本较高、所需周期长，且对肿瘤组织标本大小和标本的肿瘤组织含量有较高要求，因此在临床实践中难以广泛使用。目前的研究显示，在对肿瘤组织TMB的检测中，使用CGP（Cancer Gene Panel，CGP）的NGS检测方法与使用WES检测方法得到的结果高度一致；并且恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌以及膀胱癌免疫相关的研究中均证实，CGP计算的TMB能预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。基于这些结果，FDA于2016年底相继审批通过了两种CGP相关的检测方法用于检测组织TMB（MSKCC的MSK-IMPACT™-468基因和Foundation Medicine的Foundation One CDx™-324基因）。但是目前中国国内尚没有基于CGP检测TMB的相关研究数据发表。因此，我们这项研究通过TCGA的公共数据库和临床实际样本来验证同一肿瘤组织采用CGP计算的TMB与WES检测计算的TMB的一致性，以及使用CGP（上海思路迪NGS产品：迈路明-381基因）评估中国晚期实体瘤患者中常见瘤种的TMB水平，同时探索了高TMB水平与MMR和DDR通路基因的相关性。 图3: 研究设计 1、利用TCGA数据库中的100例黑色素瘤患者WES检测数据，分别使用三个CGP产品（包含的基因：381基因、315基因和81基因）计算TMB数值，然后对比与WES计算TMB数值的一致性； 2、使用与WES一致性最高的CGP（上海思路迪CGP：迈路明-381基因）测试并计算2923例中国晚期实体瘤患者的3023个肿瘤组织样本的TMB数值，分析主要瘤种的TMB分布情况； 3、探索高TMB患者与错配修复基因（MMR）、DNA损伤修复通路基因（DDR）变异的相关性。 研究结果 CGP-381基因、CGP-315基因、CGP-81基因计算的TMB值与WES计算的TMB值进行线性回归分析，发现相比于CGP-315基因（R2=0.963，P＜0.001）和CPG-81基因（R2=0.618，P＜0.001），CPG-381个基因的panel和WES计算的TMB具有高度的一致性，R2=0.978（P＜0.001），而81基因-CGP与WES的一致性最差（图4）。上述结果表明，CGP检测方法可替代WES检测方法用于检测肿瘤组织TMB，但需要准确严谨设计panel的大小和靶基因。 图4: 我们进一步使用381基因-CGP计算了2923例晚期实体瘤患者样本的TMB值，包括738例肝胆肿瘤患者、582例肺癌患者、243例结直肠癌患者、196例乳腺癌患者、169例胃癌患者以及1004例肿瘤类型未明患者；结果发现，所有样本的中位TMB值为4.03 mut/mb，分瘤种的TMB值为（图5）：结直肠癌5.65 mut/mb，肺癌4.84 mut/mb，肝胆肿瘤、胃癌和乳腺癌均为4.03 mut/mb。 图5: 最后，我们进一步探索了MMR、DDR通路基因变异与TMB的相关性（图6）（ABL1 APC AR ATR FANCD2 FAT1 KMT2C KMT2D LIMK1 LRP1 LRP1B MTOR NOTCH1 POLD1 PREX2 PRKDC PTCH1 SDHA SPTA1 TP53）。可以看到，上述基因变异患者TMB水平较高，提示MMR、DDR通路的基因可能作为免疫治疗的biomarker。 图6: 研究结论 研究表明，CGP-381基因检测方法和WES检测的TMB高度一致。同时，MMR、DDR通路的基因变异和TMB的水平升高有显著的相关性，提示可能作为免疫治疗的标记物。 思路迪NGS产品迈路明（CGP-381）检测肿瘤组织TMB的技术验证研究，及第一项中国肺腺癌患者中TMB的突变特征谱研究也于美国芝加哥当地时间6月3日在ASCO会议上作为壁报展出：“The comparison of tumor mutational burden in patients with early and late stage lung adenocarcinoma in China”（Poster board number：#126），全文正在发表过程中，敬请期待。 医麦客以“促进中国创新药转化”为宗旨，将于8月16日在浙江·杭州举行【2018第一届生物创新药临床前研究与临床申报杭州峰会】，竭诚欢迎本领域的专家、从业者和服务商前来学习交流。  |
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