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作者：王晓燕 岳林 本文发表于:中华口腔医学杂志, 2018, 53(6): 374-380 DOI:10.3760/cma.j.issn.1002‑0098.2018.06.003 摘要 复合树脂直接粘接修复术核心材料的性能制约着临床操作程序，进而影响临床疗效。为克服临床上出现的问题，学者们对复合树脂基质和填料不断研发以改良其性能；在成熟的酸蚀‑冲洗‑粘接牙釉质的基础上，突破牙本质粘接难点研发出自酸蚀粘接系统。尚未克服的材料性能的局限性要求通过严格的临床操作表达技术目标，美国、欧洲和中国均建立了相应的临床操作技术指南。本文通过分析材料性能，重点阐述了技术指南中关于牙体组织去腐、粘接界面准备和粘接剂应用3个关键环节，并介绍了材料进入临床的准入标准和临床疗效评价系统的应用。 用于牙体缺损直接粘接修复的主体材料是复合树脂和粘接系统。自20世纪60年代提出这一技术以来，两种核心材料一直在不断地研发和改良。通过对材料成分、构成及合成工艺的改进，复合树脂更具色泽逼真的美学效果，其力学性能和耐用性也获得明显提高。复合树脂作为高分子有机材料具有疏水特征，其与亲水性质的牙体组织的衔接问题曾制约该技术的临床应用。随着粘接系统的不断改进，新的粘接系统不断问世，使牙体组织和充填材料得以连接为一体，临床应用得到迅速普及，临床疗效显著提高，大大延长了修复后牙齿的使用寿命。目前，复合树脂直接粘接修复术已成为牙体缺损治疗的首选方法。尽管如此，该技术的临床操作和疗效一直与材料性能和所存在的问题密切相关，技术敏感性高，疗效也报道不一。目前的临床证据表明，复合树脂直接粘接修复体的寿命并不优于传统机械固位的银汞合金充填体[1]。因此，复合树脂材料和粘接系统仍在不断改进，相应的临床操作技术也在持续发展，以期获得更高的临床疗效。 一、复合树脂直接粘接修复核心材料在克服临床问题中发展 临床循证医学证据表明，目前复合树脂充填体平均寿命6～7年，平均年失败率约1.8%（5年）和2.4%（10年）[2]。复合树脂粘接修复体的寿命与所用材料密切相关[2‑4]。 自1962年美国学者Bowen首次将双酚A‑甲基丙烯酸缩水甘油酯（bisphenol A diglycidyl methacrylate，Bis‑GMA）基复合树脂引入牙科领域，以及随后光固化釉质粘接系统的问世，人们一直在关注并改进其临床应用中出现的问题，如减小材料的聚合收缩、增强材料的力学性能和美学性能、解决复杂粘接界面的难点等。经过半个多世纪的材料研发，取得了许多突破性的技术进展，但仍存在着高分子材料所共有的至今尚未解决的老化问题，该问题也直接影响着复合树脂直接粘接修复体的寿命[5]。 （一）复合树脂的发展——基质和填料双步走 复合树脂材料主要由可聚合的高分子有机树脂基质、起增强作用的无机填料以及固化引发体系构成。20世纪70年代出现的光固化复合树脂增加了临床操作的便利性，在室温条件下应用外源性特定波长光激活材料中的引发体系，使树脂基质的单体分子聚合，并在较短时间内发生固化。由此，作为连续相的树脂基质将颗粒状分散相的无机填料包裹连接在一起。固化后的复合树脂材料被赋予一定的形状、强度、理化稳定性和生物相容性[5]。 复合树脂的基质成分Bis‑GMA自问世后一直延用至今，其主要问题是：①在加成聚合反应时分子间距缩小，造成固化树脂的体积收缩，树脂聚合收缩可对粘接界面和修复体边缘产生系列影响；②由于甲基丙烯酸酯类单体的酯键吸水发生降解，进而导致复合树脂修复体和粘接层老化；③Bis‑GMA降解后释放的双酚A可能对机体造成危害，但目前尚缺乏其生物安全性问题的充分临床证据。因此，一些学者致力于改良和研发新型单体，例如低聚合收缩单体、开环聚合单体、无双酚A结构单体，还关注如何提高单体抗降解性能，具有自修复功能等，以弥补传统Bis‑GMA等甲基丙烯酸单体的不足[6]。但这些单体有的仍停留在实验室阶段，有的形成了产品但未得到广泛应用。 复合树脂的力学性能主要取决于无机填料，其含量、粒径大小和分布不仅决定了复合树脂的强度，还与材料的抛光性能、耐磨性能和光学性能密切相关。大粒径无机填料能明显提高复合树脂的强度，但其耐磨性和美学性能较差。超微粒径填料可以提升复合树脂的抛光性能和美学性能，但受限于填料表面积过大，添加比例较低，导致复合树脂的强度较低。混合型填料可兼顾复合树脂的强度和美观[7]。复合树脂材料的发展即遵循上述思路不断改进填料。进入21世纪，随着纳米技术的发展出现了纳米填料复合树脂，其强度和抛光性能的平衡得到显著改善。纳米树脂是将无机填料预制成纳米粒子和纳米团簇，再添加进树脂基质中形成类似混合填料的无机相构成，材料强度得以保证。在材料的抛光和磨耗过程中，表面粗糙度因纳米粒子脱落所致凹坑极为微细而使材料的光滑度更显优越。目前的复合树脂多采用纳米填料或纳米混合型填料。近年来针对提高复合树脂耐磨和抛光性能的填料研发尚无更多发展。 （二）成熟的牙釉质粘接和牙本质粘接技术的突破 复合树脂修复体的固位改变了传统的充填机械固位方式，实现了对牙体硬组织的粘接。所谓粘接是指一个固体物质通过置于其表面的胶粘剂将另一种固体物质牢固连接在一起。固体与胶粘剂衔接的界面或通过化学反应或由物理作用相连接组成，粘接机制主要有以下3种：①化学结合，胶粘剂与被粘接物分子含有相同的功能基团，分子之间产生化学键结合形成内在同一的物体，粘接强度依赖于分子间的主价键力；②物理吸附和润湿，当胶粘剂与被粘接物表面广泛紧密接触时，分子间通过次价键力（范德瓦耳斯力）极为贴近（如分子间距小于2~3 Å），胶粘剂仅靠对被粘接物的吸附（或润湿）作用产生很高的黏附强度；③机械锁合，被粘接物体的表面微观上呈现为不同程度的粗糙面，胶粘剂在表面润湿铺展的过程中渗入凹凸不平的空间或微孔中，增加了胶粘剂与被粘接物的表面接触面积，固化后形成类似于榫结的扣锁结构。如果各凹凸的扣锁尺寸<10 μm，又称微机械锁合。无论何种粘接方式，胶粘剂对被粘接物表面的充分润湿都是粘接的前提。要达到良好的润湿，则须对被粘接物表面进行净化和改性，提高表面能，增加表面积，以利于胶粘剂在被粘接物表面的铺展和黏附。 依据上述粘接原理，临床中用粘接剂对牙齿的粘接，一端衔接复合树脂材料，形成化学结合；另一端衔接牙釉质和牙本质，主要通过粘接剂对牙面的润湿，再将其固化后即形成微机械锁合。由此可见，复合树脂对牙齿的粘接重点在于粘接剂与牙体组织的粘接能力，如何处理牙釉质和牙本质以改变其表面的理化性质是实现粘接的关键因素。 1.牙釉质酸蚀冲洗粘接技术的成熟：牙釉质矿化度高，无机矿物质约占其总质量的97%，主要为羟基磷灰石结晶。1955年美国学者Buonocore首次将酸蚀处理技术从工业领域引入牙齿粘接，用磷酸水溶液酸蚀釉质后，羟基磷灰石部分溶解，用水冲洗后，溶解的无机残渣和剩余的酸蚀剂被去掉，黏附于釉质表面的各种物质也随之除去，暴露出10~50 μm深的脱矿微孔层，这种蜂窝状的粗糙表面利于树脂单体的润湿和渗入，光照使之固化后即形成无数嵌入脱矿凹陷的树脂突，从而实现与牙釉质的可靠微机械锁合，开创了对牙釉质的磷酸酸蚀-冲洗-粘接技术。至今该技术应用成熟，粘接强度高，耐久性也令人满意[5]。 2.牙本质粘接难点的解决和存在的问题：遵循酸蚀-冲洗-粘接的轨迹，Buonocore于次年（1956年）报道了对牙本质的粘接强度只有1~3 MPa，不仅不能满足修复体的临床要求，甚至不足以克服树脂自身聚合收缩在界面产生的破坏力。牙本质粘接存在以下3个难点：①组织更亲水，与疏水性的粘接剂不融合；②结构复杂，各相异质，在含胶原纤维交织成网的矿化牙本质上密布内含细胞突起和液体的小管系统，与牙髓腔相通，不利于粘接剂的润湿和粘接；③高速切割后的牙本质表面形成一层1～5 μm厚的玷污层，阻碍粘接剂与牙本质粘接。攻克上述难题成为牙本质粘接的重点，半个多世纪来，学者们针对水、胶原纤维、牙本质小管以及玷污层进行不同的处理和粘接系统研发。目前，对牙本质的粘接分为酸蚀‑冲洗型和自酸蚀型，两者机制不同，各有特点。酸蚀-冲洗型粘接系统仍由无机磷酸酸蚀脱矿，形成胶原纤维微间隙，冲洗用外来水支撑胶原纤维，预处理剂替换水分，粘接剂渗透固化形成微机械锁合。自酸蚀型粘接系统不用无机磷酸，通过弱酸性的有机酸酐单体渗透脱矿，同时与胶原矿物质键合，实现牙本质脱矿、润湿、粘接同步等深度进行，粘接单体固化形成微机械锁合和化学结合的粘接混合层，封闭了牙本质小管，固定了成牙本质细胞突起，突破了牙本质更为亲水的粘接难点[8]。 经典酸蚀‑冲洗型粘接系统中，酸蚀剂、预处理剂和粘接剂均独立包装，分别使用，各成分发挥功能充分，至今仍被认为是牙本质粘接系统的金标准。如何能在牙本质胶原间形成充分间隙，使粘接剂完全浸润形成高质量的混合层，减少纳米渗漏，以及如何避免脱矿裸露胶原被内源酶降解，是酸蚀‑冲洗型粘接系统获得可靠粘接的关键[9]。经典两步法自酸蚀粘接系统中，处理剂和粘接剂亦为独立包装并分别使用，其牙本质粘接强度与三步法酸蚀‑冲洗粘接系统相当。对自酸蚀粘接系统而言，酸性单体具有适宜的脱矿能力，且能与胶原形成稳定的化学结合，尽量减少固化后材料中的滞留水分，避免纳米渗漏，是其可靠粘接的保障[10]。 无论是酸蚀‑冲洗型还是自酸蚀型粘接系统，大量体外研究表明粘接界面长时间后可出现老化，导致粘接强度下降，可能的原因是基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）降解胶原以及胶原水解[8]。人们尝试使用MMP抑制剂、MMP交联剂、再矿化胶原等措施控制老化，在体外研究中获得了一定效果。此外，体内外研究还证实使用乙醇湿粘接技术可以提高酸蚀‑冲洗型粘接系统界面的耐久性。然而乙醇湿粘接技术步骤繁琐，操作时间长，导致其临床应用受限。 近些年，加入硅烷偶联剂的通用型粘接系统出现，试图加强对诸如金属、陶瓷、树脂等不同材料的粘接，但尚缺乏充足的研究证据和长期的临床观察结果。 二、临床关键性操作的共识和技术发展 复合树脂直接粘接修复牙体缺损时，材料的性能决定着临床技术的敏感性。为控制影响因素，保障疗效，临床上对关键性操作须提出严格的要求并规定合理的程序，相应的临床操作规范或技术指南应运而生，并随着材料的更新换代而调整和发展。经文献检索仅筛选到3篇由学术组织撰写的关于复合树脂直接粘接修复的临床技术规范。第1篇是美国牙医学会科学事务委员会（ADA Council on Scientific Affairs）于1998年发布[11]。2014年牙体修复学会‑欧洲分会（Academy of Operative Dentistry‑ European Section，AODES）也发布了1篇针对后牙复合树脂修复的指导意见[12]。中国的相关技术指南由中华口腔医学会牙体牙髓病学专业委员会（Society of Cariology and Endodontology，Chinese Stomatological Association，SCE‑CSA）于2011年先发表了建议稿，2014年对内容进行了更新，2015年又发表了英文版[13‑15]。 在上述文件中，与复合树脂和粘接系统性能相关的操作规范主要围绕牙体硬组织粘接表面的准备、粘接界面控湿控污染、粘接剂使用以及复合树脂填充固化等步骤予以描述，更强调感染控制和粘接固位原则。 （一）牙体硬组织粘接表面的准备——坚守控制感染的理念 控制感染主要体现在龋齿治疗中的去腐步骤，也是牙体硬组织粘接前的必要措施。对于去腐环节，AODES并未特殊说明，但指出龋坏牙本质和硬化牙本质的粘接效果较正常牙本质差，须加以关注和特殊处理。SCE‑CSA 2011年建议稿中提出“去尽龋坏组织”，在2014年指南中则进一步强调将洞缘和釉质牙本质界的龋坏去净至正常组织，而对近髓处龋损可采取分期去除的策略。美国儿童牙科学会（American Academy of Pediatric Dentistry，AAPD）在系列牙体修复指南中从保存活髓角度出发，建议保守处理近髓龋损组织[16]。但恒牙龋部分去腐的疗效尚缺乏足够临床证据。关于去腐标准，理论上应依据牙本质龋的病理分层，最外两层的腐败崩解层和细菌侵入层应去除干净；第三层脱矿软化层可予保留待其再矿化，但临床上常因为以硬度为标准而将脱矿软化层去除；第四层透明层颜色深，以颜色为标准时也属于去除之列。2015年国际龋病共识协作组（international caries consensus collaboration，ICCC）将临床上对牙本质探触的硬度表现与经典组织病理分层相对应，以指导临床去腐[17]。相应的中文解读版也于2016年发表[18]。ICCC原文指出健康牙本质为硬牙本质（hard dentine），感染和崩解牙本质为软牙本质（soft dentine），脱矿软化牙本质为韧性的皮革样牙本质（leathery dentine），透明层属于坚固有形的硬化牙本质（firm dentine）[17]。ICCC共识中的临床去腐操作与经典去腐原则一致，均强调首先须遵循控制感染的原则，将洞缘釉质龋坏和含细菌的软牙本质去除干净。对于洞底的去腐位置，笔者建议可根据患牙和牙位的具体情况确定：如为急性龋或年轻恒牙龋，因病变进展速度快，无细菌侵入的脱矿软化牙本质层较厚，硬化层薄，洞底距髓腔近，深洞底应采用龋蚀检知液或龋腐检测仪将感染的软化牙本质显现出来并去除，保留部分脱矿软化牙本质，最大程度地避免牙髓暴露；如为后牙慢性龋，因脱矿层极薄，硬化层颜色深，染色难以区分细菌侵入层，故可采用硬度标准直接将感染的软牙本质和无菌的脱矿软牙本质去净；如为前牙慢性龋，还须将深染的硬化牙本质去除，以免影响复合树脂修复的美学效果。 （二）粘接界面的控湿控污染——实现粘接固位的必要前提 在对牙齿进行粘接操作时，基于粘接单体的疏水特性，一方面要依所选用的粘接系统要求，对预备后的牙体硬组织表面湿度进行控制；另一方面，牙面经粘接系统处理后已由亲水改性为疏水，形成了存在可聚合基团的粘接剂层，可与疏水性复合树脂材料形成良好的化学结合。此时的牙面或粘接剂表面如被污染将造成复合树脂粘接失败。因此，各指南均一致推荐使用橡皮障进行术野隔离，为形成可靠粘接提供必要条件。SCE‑CSA还提出替代的简易隔湿法，如棉卷、吸唾器、挡舌板、排龈线。2014年指南特别指出对于牙龈出血而又无法控制的病例，应推迟修复。对龈下边缘这一隔湿和粘接难点，AODES提出了较为详细的临床指导：建议首先尝试通过牙冠延长术尽可能使边缘暴露于龈上，或者至少可以进行橡皮障隔湿[12]。如果无法进行牙冠延长术，则可以适当进行软组织处理以利于局部控湿。 （三）粘接剂的应用——保证粘接固位的质量 正确规范地使用粘接系统，是复合树脂修复固位的重要保障。AODES阐述了目前对于后牙复合树脂充填，两步法自酸蚀粘接剂的粘接效果较可靠，经典三步法酸蚀冲洗型粘接剂仍是“金标准”，并未对粘接过程做细节性建议。AODES建议粘接剂的具体操作细节应参考产品操作说明。SCE‑CSA 2011年建议稿中列出了操作步骤细节，但针对性不强；2014年指南对全酸蚀粘接技术和自酸蚀粘接技术要点进行了分析，但未做具体操作细节建议，强调了“临床上应遵循产品说明书规定的步骤使用”。 出于对降低技术敏感性、提高操作便利性和临床效率的考虑，近年出现了“一步法”临床粘接技术，其所带来的新问题应予以关注。“一步法”临床粘接技术中的粘接系统将所有成分集中在同一包装内，粘接过程在一步操作内完成。虽然简化了临床操作步骤，但如何解决粘接系统多组分的相容和稳定，避免相分离，保障各组分充分有效发挥功能，以及如何在材料固化前充分去除其中的水分，减少纳米渗漏，是该方法需要面对的难题。体外研究表明，一步法粘接系统的即刻牙本质粘接强度在不断提高，但仍无法完全比肩经典粘接系统[19]。对于釉质，需先行磷酸酸蚀，以提高一步法粘接系统的釉质粘接强度。对于大范围牙体缺损的粘接，建议慎选一步法粘接系统。 （四）复合树脂的填充固化——避免材料聚合收缩的缺陷 为克服复合树脂的聚合收缩和固化深度不足的缺点，经典的临床操作是分层充填分层固化，以保证复合树脂修复体的强度和密合性。AODES和SCE‑CSA 2011年建议稿及2014年指南均要求分层充填复合树脂材料，每层厚度不宜超过2 mm，可以采用不同的分层技术，例如斜行堆塑法、邻面优先法等。然而分层技术可能带来树脂层间的缺陷，以及修复大面积缺损费时较多。近年，复合树脂整块充填（bulk‑fill）技术应运而生，临床操作时可以将特殊构建的高光通透性和低聚合收缩应力的复合树脂材料一次放置洞内达到4 mm，然后一次性光照固化。目前，可用于整块充填的复合树脂产品有流体和膏体两种剂型，成分均做了相应改进，如采用新型高效光固化引发系统、高透光性填料以及可降低收缩应力的新型单体。目前临床研究结果表明，整块树脂充填技术的临床疗效与传统分层充填技术相当[20]。但由于整块充填流体树脂的强度较低，需要表面使用其他膏体树脂。整块充填膏体树脂因透光性高，美学性能有所下降。此外，当窝洞不规则或存在倒凹时，直线传播的固化光不能照射到被遮挡的材料，也会造成树脂材料固化不全。所以，临床如遇上述情况局部也需做分层充填固化。 三、关于材料临床准入标准和疗效评价标准 复合树脂直接粘接技术的发展离不开材料的研发改进，新材料在临床准入前须对其性能进行全面检测评估。新的复合树脂及粘接系统进入临床后，其临床修复效果也需要观察和总结。两者相应的评价指标和评估标准也成为临床医师和研发企业关注的内容。 （一）《聚合物基牙体修复材料临床试验指南YY/T 0990‑2015》 世界各国对于复合树脂新产品上市的要求不尽相同。美国要求复合树脂上市前应向FDA提交系列资料，包括成分、力学性能、生物相容性等[21]。对于大多数复合树脂产品不强求提供临床试验结果，可以提供相应的生物学试验或者动物试验结果。如果该产品声明有新用途、全新成分设计、全新使用技术等，最好提供临床试验结果，但是由于复合树脂材料的临床应用风险较低，可按照简化临床试验程序进行。在我国，复合树脂和粘接系统属于第Ⅲ类医疗器械，新产品上市前，根据国家食品药品监督管理总局令第4号（2014年），除外免于进行临床试验的情形，均应进行临床试验[22‑23]。 《聚合物基牙体修复材料临床试验指南YY/T 0990‑2015》经历2年多的起草和广泛论证，由国家食品药品监督管理总局于2015年正式发布。该指南规定了对后牙牙体缺损进行直接修复的聚合物基牙体修复材料的临床试验要求，包括了受试者、充填体数目、操作步骤、临床观察、结果判定、中止试验情况及试验报告等内容[24]。其中，对于试验牙的要求是能充分反映复合树脂材料在口内环境下行使咀嚼功能的表现：磨牙优先，试验充填体总数目基数至少为50个，12个月观察的充填体数目不少于40个。临床试验操作程序与实际临床操作要求相同。评价时点规定为术后1周和12个月，评价指标中要求重点观察修复体的固位、折裂、外形和边缘适合性，进行成功或失败的判定。该文件的颁布标志着拟上市的复合树脂产品必须依据该临床试验指南进行临床试验。 （二）临床疗效评估标准 1971年，Cvar和Ryge[25]提出充填体临床评价标准，包括颜色匹配性、边缘变色、解剖外形、边缘适合性和龋坏。1980年对内容进行改良，加入咬合、术后敏感、折裂、固位等内容，称为改良USPHS并广泛应用于充填体临床评价[26]。应用USPHS标准进行充填体评价的首项临床研究发表于1984年，从1999年开始，每年约有10余项临床研究结果发表，迄今已超过250篇。 2007年，Hickel从美学、功能和生物学性能3个方面提出更为细致的评价标准。设立该标准的目的是早期发现充填体缺陷，包括16项评价内容，每项内容分为5个级别[27]。该标准被世界牙科联盟推荐用于临床研究评价。2010年Hickel提出对该标准进行改良，在临床研究中可选择部分相关项目进行评价，各评价标准可设为“临床接受”和“临床不接受”或4个级别[28]。迄今为止，使用世界牙科联盟标准进行充填修复体评价的临床研究约25项。在对该标准使用10年的回顾中发现，最常选择的核心评价项目与USPHS相似，主要为充填体边缘适应性、充填体折裂和固位、充填体表面和边缘着色、继发龋和术后敏感。 复合树脂直接粘接修复技术取决于其核心材料复合树脂和粘接系统的性能，而材料的缺点和不足又制约着临床操作步骤和疗效，对材料的研发和改进将不断促进临床技术的发展。临床操作规范和技术指南的建立，是指导医师实现技术目标的基本保证，文件的形成和发布有赖于临床问题的发现、临床经验的积累和对科学问题的探索和突破，也有赖于从事该领域工作的各方专家对问题达成共识。所以，操作规范和技术指南往往滞后于材料的发展和最新的临床技术。作为临床医师，在治疗疾病时，不但要按照技术指南实施规范化的临床操作，还须充分了解所用材料的组成成分和理化生物学性能，掌握其优劣，做到知其然，知其所以然，这样才能游刃有余地应对复杂多变的临床情况，解决困难的临床病例，争取获得最佳的临床效果。 利益冲突 无 作者贡献声明 王晓燕：文献查阅、文章撰写；岳林：主题和框架设计、文章内容撰写、修改和定稿 （参考文献略）
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