【原】PD中晚期的诊治（下）

晚期PD的治疗

原则：一方面继续力求改善患者的运动症状，另一方面妥善处理一些运动并发症和非运动症状（指南）（接上：）

症状波动

剂末现象（可预见的开关）：持续多巴胺能神经元刺激

1、  少量多次服用左旋多巴（少量多餐）

2、  缓释左旋多巴，剂量需要增加20%-30%

3、  多巴胺受体激动剂，COMT-1 MAO-B 抑制剂同左旋多巴的联合应用

4、  减少食物对左旋多巴的影响（蛋白放在晚上）

5、  DBS

开关（不可预见）----处理较为棘手

1、  DBS效果好

2、  减少饮食蛋白摄入---空腹服用左旋多巴

3、  阿扑吗啡静脉或皮下注射----水溶性D1,D2受体激动剂，迅速改善晚期症状波动而不增加异动。

异动症

剂峰异动

1、  减少每次复方左旋多巴的剂量+DR激动剂，或+COMT-I

2、  加用金刚烷胺

3、  加用非典型精分药如氯氮平

4、  左旋多巴控释片换为常释片，避免控释剂的累积效应

双向异动症（较难控制）：

1、控释剂患者常释剂，水溶剂，避免累积，增加服药次数2、加用长半衰期的DR激动剂或COMT抑制剂3、DBS 4、空肠微泵输注左旋多巴凝胶（费用贵）可以同时改善异动症和症状波动，包括非运动症状---高溶解药物迅速起效，避免不稳定吸收。

晨起肌张力障碍

1、  睡前加用复方左旋多巴控释片或长期DR激动剂，2、在起床前服药复方左旋多巴常释剂或水溶剂 3、DBS，4、肉毒可用于关期或晨起肌张力障碍。

冻结步态

关期冻结：加大左旋多巴用量

开期冻结：适当减少左旋多巴及DA剂量，应用MAO-1，肉毒注射，视觉听觉刺激

胆碱酯酶抑制剂，哌甲酯，十二指肠左旋多巴凝胶有帮助；脊髓刺激有希望。

晚期PD的非运动症状治疗

晚期PD的重要标志包括痴呆与精神障碍，加重的自主神经障碍、睡眠障碍等，严重影响患者的生活治疗；非运动症状的治疗将提高患者的生活质量，减少照料者的负担。

痴呆—PDD

早期表现为思维迟钝，而后发展为皮质下功能障碍；注意力下降；视空间辨别能减退；定向力障碍；执行功能障碍；失语、失用、失认少见；又称为执行功能障碍综合征；视幻觉多见，常见抑郁淡漠，少见幻觉幻嗅。PDD评估标准、支持标准和不支持标准见于PDD指南。帕金森病痴呆的诊断与治疗指南（2011）

PDD患者应停用抗胆碱能药物和金刚烷胺，并及早给予胆碱酯酶抑制剂治疗。卡巴拉汀可改善PDD患者的注意力、记忆力及执行功能，对神经精神症状亦有不同程度的改善作用，推荐剂量6-12mg/d。多奈哌齐（5-10mg/d），加兰他敏，美金刚均可考虑应用，仍需要更多的证据。

PDD患者出现幻觉等精神症状时，依次减量或停用：苯海索、金刚烷胺，多巴胺受体激动剂，MAO-B抑制剂。氯氮平对PDD患者视幻觉、谵妄等精神病性症状有效，且不增加PD症状。副作用粒细胞减少，应定期检查。喹硫平：也可以于PDD患者的精神病性症状治疗，效力弱于氯氮平。哌马色林：5-HT2A反向激动剂，使受体向非激动状态转化，抗精神症状，不影响多巴胺受体，不加重PD症状。

抑郁

表现为持久的情绪低落、注意力集中困难，工作和生活兴趣丧失、睡眠障碍、冷淡、悲观、缺乏幽默感、自杀念头，焦虑、敏感。诊断标准：1、符合PD的诊断标准2、符合DSM-IV抑郁诊断标准。

帕金森病患者抑郁发生机制

1社会心理机制：应激性生活事件 作为一种长期的慢性致残性疾病，PD本身的症状及其所导致的躯体功能障碍成为一种应激性生活事件，从而导致抑郁的发生；社会支持，PD的抑郁与PD的严重程度、病程和社会支持水平显著相关，获得社会支持越少的患者，其病情严重程度更高。2生物学机制：神经解剖结构变化；1）、定量核磁测量提示PD伴发抑郁者的双侧眶额回、右侧颞区、边缘系统的灰质密度减少；2）、功能核磁显示PD办法重症抑郁这较不伴发抑郁者左侧丘脑背中部和额前区皮质中部电活动减少；3）、尸检结果显示，PD伴发抑郁者出现中脑和脑干神经元的广泛丢失，伴有单氨能神经递质的异常；脑血流的改变：SPECT研究发现，PD伴发抑郁者额叶皮层血流量减少；皮层代谢功能异常；PET研究发现，PD伴发抑郁者的尾状核、前额叶皮层和额叶眶下皮层的代谢活性下降。神经递质异常：1）多巴胺的减少：中枢系统多巴胺能活动的减少可引起快乐感的减少或丧失、情感淡漠和意志活动减少。2）5-HT含量下降：研究发现PD合并抑郁者中中锋核中5-HT神经元丢失远多于不伴抑郁的PD患者，5-HT水平降低导致中锋核与网状结构、大脑皮质及边缘系统联系发生障碍，进而产生抑郁等情感障碍。3）5-HT转运蛋白（SERT）减少：SERT可以反映5-HT能神经元功能状态。PD患者脑干中缝核的SERT标记信号显著减少，说明5-HT神经元功能障碍，提示PD患者抑郁的原因。4）去甲肾上腺素分泌的减少：篮斑和中缝核中色素神经元明显丧失，5-HT和去甲肾上腺素的分泌显著减少，由此导致患者出现抑郁。而边缘系统多巴胺和去甲肾上腺素的丢失也同PD抑郁有关。

处理：调整PD治疗方案，使患者达到最佳治疗效果。DA作用在D2/D3受体，改善皮层基底节神经环路功能，改善抑郁。SSRI：帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明；SNRI：文拉法辛。TCA：阿米替林可考虑应用，但抗胆碱能和心血管副作用较多受限制。

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自主神经功能障碍

体位性低血压：病因：交感神经系统退行性变，压力反射功能障碍，心脏交感神经支配减少，帕金森药物诱发等原因导致。

处理：1、  避免加重因素：饱食、饮酒、高温、药物（左旋多巴和DA调整剂量）

2、  增加盐的摄入，平卧时床头抬高10-30度，穿弹力袜，起立时动作缓慢

3、  米多君；盐皮质激素（氟氢可的松）；EPO；屈昔多巴。

性功能障碍 性欲亢进：同多巴胺能药物及DBS治疗有关；性欲减退：PD病情进展所致中枢及节后交感神经功能障碍;睾酮水平下降。勃起障碍：累及60%的PD患者，同抑郁、躯体功能障碍、神经社会压力及自主神经功能障碍有关。处理：性功能减退：磷酸二酯酶抑制剂—万艾可；前列腺素E1治疗改善性兴奋性；DA—阿扑吗啡等；性欲亢进：停用DA，必要时抗精神病药物治疗。

体温调节障碍：见于30-50%的PD病人，导致发汗异常，多汗多见，对冷热不耐受，疾病中晚期表现更加明显，多见于症状波动的病人，大部分发生于关期，出现头面部及躯干多汗。

由于下丘脑功能障碍及交感神经节后纤维失神经支配导致皮肤发汗反射障碍。处理:调整PD药物，左旋多巴和DA可减少症状波动，减轻汗液分泌，严重时可给予抗胆碱能药。

流涎 中晚期患者会出现因吞咽能力下降导致的流涎；可调整抗PD药物，增加左旋多巴，给予抗胆碱能药物（如甘罗溴胺）严重时肉毒毒素治疗。

感觉障碍  疼痛处理  非甾体抗炎药；左旋多巴提高患者痛阈，合并止痛药效果好，肉毒毒素治疗；度罗西汀等，rTMS.

疲惫 中晚期明显，为精神和或生理上极端疲惫，缺乏主动性，衰弱状态，对生活质量严重影响。PET发现5-HT能神经元和边缘系统DA能神经元功能异常可能有关。处理：左旋多巴改善躯体疲惫症状，利他林（哌甲酯）--中枢兴奋药有帮助。莫达非尼（对抑郁和淡漠也好）等。

淡漠 哌甲酯 左旋多巴  司来吉兰 抗抑郁药物 卡巴拉汀 9.5mg /d可改善 DA:吡贝地尔对DBS术后淡漠有效。

睡眠障碍 入睡困难---短效安眠药；剂末所致---DA、多巴长效制剂，左旋多巴+COMT-I；

梦魇及幻觉---非典型抗精神病药；日间多睡—排除药物所致，咖啡因及莫达菲尼；RBD—氯硝西泮有可能加重认知下降，可考虑褪黑素；RLS-左旋多巴，DA，氯硝西泮。