血管麻痹治疗的过去、现在和将来

重症行者翻译组  白静  杨梅

摘要

血管麻痹普遍存在于各种休克的晚期，包括感染性、心源性、出血性及过敏性休克。其病理生理较为复杂，涵盖血管平滑肌细胞内的各种机制，如G蛋白偶联受体钝化（肾上腺素能受体、血管加压素1受体、血管紧张素I受体）、第二信使通路改变、危重症相关性皮质类固醇不足以及一氧化氮生成增加。本文在对文献进行批判性评价的基础上探讨了当前的主要治疗及今后的治疗方法。随着我们对这些机制的认识不断提高，血管麻痹的治疗方法也逐步由标准化治疗转变为几种升压药联用的个体化多模式治疗。虽然去甲肾上腺素是血管麻痹的一线治疗，但最新的拯救脓毒症运动指南认为，治疗血管对升压药低反应性的最佳管理可能是多种升压药的联合应用，包括去甲肾上腺素和血管加压素的早期应用。由于肾上腺素能受体钝化和交感神经过度兴奋都需要加以限制，以免后续对血流动力学和炎症反应产生不利影响，这种新方法似乎是合理的。最后，基于新的病理生理学资料，目前正在对两种有潜力的药物——塞利加压素和血管紧张素II进行评估。

背景

血管麻痹的定义

该疾病被称为“血管扩张性休克”，包含多种病因，如感染性、心源性、神经源性以及过敏性休克等，最终导致不受控制的血管扩张，又称“血管麻痹”。血管麻痹的病理生理机制是多因素的，包括几个内在血管舒张通路的激活以及血管对升压药的低反应性。术后发生的血管麻痹称“术后血管麻痹综合征”或“血管麻痹综合征”。临床上，血管麻痹可通过维持平均动脉压（MAP）所需的升压药剂量来评估，舒张压下降也可反映血管麻痹。必须使用大剂量升压药是血管麻痹的重要标志，尤其是在心功能正常的情况下。更多详情请阅读同一系列发表的病理生理学文章。

虽然血管对升压药的反应性可能比血管麻痹更适于描述休克期间的血管状态，但血管麻痹指的是血管在具体管腔内压或跨壁压下的静态直径，而血管对升压药的反应性则是指血管对于内源性和/或外源性血管收缩药的动态反应。

目前的综述是在对文献进行批评和个人评价的基础上撰写的。它只关注血管麻痹的病理生理学治疗及各种类型休克相关治疗的优缺点，并未考虑其来源，但明显缺乏非感染性休克中血管麻痹治疗的数据。

各种休克所致的血管麻痹

虽然最初认为血管麻痹为感染性休克所致，但现已清楚，其多数机制或血管对升压药的低反应性（如炎症反应、一氧化氮（NO）、钾通道和钙通道、肾上腺髓质激素以及自由基等）在失血性休克、心源性休克（包括心肺转流术后患者）及过敏性休克中也较为常见，在缺血-再灌注（如心跳骤停或多发伤）时更为普遍。

血管对升压药低反应性的病理生理学治疗方法

在这里，我们仅限于介绍当前可用或即将推出的治疗血管对升压药低反应性的病理生理学机制，因而省略了血管麻痹系列文章中提及的一些重要机制。下面从三个层次进行介绍：中枢（神经-免疫通路）、细胞（G蛋白偶联受体（GPCRs））以及胞内（第二信使通路的改变）（图1）。

神经-免疫通路

休克状态主要与蓝斑内交感神经系统的初始激活和压力、化学受体或炎症细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）α、白介素（IL）-1及IL-6等对室旁核下丘脑垂体-肾上腺轴的刺激有关。这两个系统都是共激活系统，因此激活其中一个，另一个也会被激活。从而使淋巴器官内的交感神经末梢释放去甲肾上腺素，肾上腺髓质释放肾上腺素，肾上腺皮质释放皮质醇。需要注意的是，血管加压素的释放也受具有压力及化学感受器的自主系统的控制。此外，血管加压素也会增强下丘脑垂体-肾上腺轴的激活。最后，外周血管平滑肌内血管加压素和血管紧张素II的协同作用可增加钙离子浓度。总之，上述系统都参与了血管反应性的维持，尤其是休克的初始阶段。

交感神经系统的持续激活与家族性自主神经异常有关，为一组症候群，以与心血管变异性缺失不相称的心动过速、儿茶酚胺水平异常升高及肾上腺素能受体钝化、促炎状态导致的预后不良为特征。

休克状态下，三者都会参与血管对升压药的低反应性。

 

G蛋白偶联受体

三个调节血管张力的主要受体（肾上腺素能受体、血管加压素1（V1）受体及血管紧张素1受体（AT1））即为GPCRs。休克状态下，肾上腺素能受体、V1受体及AT1受体会经历类似钝化的过程。持续的激动剂激活（如休克的初始阶段）与GPCR激酶(GRKs)使GPCRs磷酸化有关。这一过程似乎是在早期被激活的，甚至发生于短暂的收缩刺激之后；这也是导致血管对于三种主要升压药低反应性的主要原因。我们知道，α肾上腺素能受体对不同分子如内毒素的亲和力降低可增强钝化。在感染性休克试验的第一个小时内AT1受体受到抑制。这一过程与低血压和全身血管阻力下降有关。但其他人也证明主要受到抑制的是AT1受体，不过不是通过其拮抗剂，而是由于AT1受体相关蛋白Arap1表达不足所致。我们知道，Arap1可增强AT1受体从细胞核内体到细胞膜的转运。最后，由于血液中血管加压素在循环中的浓度较低，即使是在休克状态下，V1受体对于竞争性刺激似乎也不太敏感。休克初期血浆中血管加压素的浓度升高，此后其水平下降最为常见。

 

第二信使通路的改变

除钝化过程外，还有其他机制积极参与了血管对升压药的低反应性。例如休克时血管平滑肌细胞(VSMCs)内诱导性一氧化氮合酶(iNOS)表达增强，NO产物可增加上千倍。内毒素和促炎细胞因子可增加iNOS的表达和NO的生成。NO可激活环磷酸鸟苷（cGMP）的生成及钙敏感的钾离子通道、钾ATP通道以及肌球蛋白氢链磷酸酶，以上物质都可使血管舒张。其他参与血管舒张的机制还包括前列环素和环氧合酶2（COX2）通道，但目前还不清楚其是否有积极的治疗效果。

危重症相关的皮质醇缺乏（CIRCI）可见于50%的感染性休克患者，对与血管对升压药的低反应性影响很大。其参与机制包括皮质醇合成不足、组织对皮质醇抵抗以及促炎反应过度。对患者的损害可见于下丘脑-垂体轴的各个水平。休克所致的脑垂体解剖损害可能会影响促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌。众所周知，肾上腺坏死和/或出血可能是由于休克所致，尤其是感染性休克。组织抵抗由多种因素参与，包括组织水平的糖皮质激素受体α下调及转运至感染部位的皮质醇减少。促炎因子过度分泌也会影响ACTH分泌。从而感染性休克期间TNFα 和IL-1大量释放，抑制ACTH和皮质醇生成。

休克状态下，CIRCI对血流动力学指标的影响较为广泛，包括血管对升压药的低反应性和低血压其潜在机制包括NF-κB去抑制及NO过度表达所致的iNOS上调。

血管麻痹的治疗

肾上腺素能升压药的应用

血管低反应性低血压与病死率明显相关，且独立相关。容量复苏后应用儿茶酚胺类药物被认为是感染性休克血流动力学治疗的基石。该类药物包括多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和苯肾上腺素。这些药物均可刺激α1肾上腺素能受体来升高MAP。不过除苯肾上腺素外，上述儿茶酚胺类药物也可刺激其他肾上腺素能受体，导致各种血流动力学、代谢以及炎症产生方面的影响。表1将上述药物对各受体亚型的亲和力及受体刺激相关效应进行了比较。因此，最佳肾上腺素能升压药的选择不仅要考虑其升压作用，还需考虑其对心血管、代谢、微循环以及免疫的影响。

 

目前的建议

最近的一项Cochrane 分析认为，尚无充分证据证明何种升压药在死亡率方面优于其他升压药，因此，具体升压药物的选择可能是个体化的，并由患者的经治医生决定。尽管证据水平很低，但拯救脓毒症运动（SSC）还是以升压药生理效应为基础，结合感染性休克大量文献综述中联用强心/升压药的概述发布了一些建议。

 

去甲肾上腺素作为一线用药

去甲肾上腺素是一种非常有效、可靠的升压药。它可在不增加心率的前提下升高MAP。通常，由于内脏非张力容量的调动使舒张末每搏量增加及β1肾上腺素能受体的兴奋直接作用于心肌细胞可使心指数增加。与其他升压药相比，去甲肾上腺素的诸多优势包括：a)具有非常有效的升压作用，其作用等同于肾上腺素和苯肾上腺素，强于多巴胺。b)与肾上腺素不同，去甲肾上腺素并不作用于β2肾上腺素能受体——因此，不会导致乳酸水平的增加，可用于指导复苏； c)与多巴胺和肾上腺素不同，去甲肾上腺素可在不增加心率的前提下改善心指数，因而不会过度增加心肌耗氧量；d)与只作用于α1肾上腺素能受体的苯肾上腺素不同，去甲肾上腺素还作用于心脏的β1肾上腺素能受体，因此可保护心室-动脉偶联。

最后，肾上腺素能升压药具有增加氧化应激、与细胞能量代谢的相互作用，及/或调节炎症反应等潜在副作用。因此，产生了 “去儿茶酚胺”这个新概念，即使用非儿茶酚胺类升压药以减少儿茶酚胺的应用。

 

血管加压素作为二线药物或减少儿茶酚胺药物的用量

重症感染性休克患者往往需要非常高剂量的去甲肾上腺素才能达到目标MAP，因此可能会产生不良反应。SSC建议可在去甲肾上腺素的基础上给予血管加压素（最高可达0.03U/min，弱推荐，中等质量证据）以达到目标MAP，或添加血管加压素（最高可达0.03U/min，弱推荐，中等质量证据）以减少去甲肾上腺素的用量。使用血管加压素的原理是：感染性休克存在血管加压素的相对不足，加入外源性血管加压素可作用于非肾上腺素能受体使血管张力恢复，血压升高，从而减少去甲肾上腺素的需求量，可能也有利于细胞因子的合成。在全球范围内，血管加压素和去甲肾上腺素对于提高MAP同样有效；与去甲肾上腺素合用时，小剂量血管加压素即可减少去甲肾上腺素的用量。用血管加压素作为替代药物（< 0.04="" u/min）的vasst="">< 15="" μg/min）使用血管加压素的28天病死率较低="" （26.5="" vs="" 35.7%；p="0.05）。更高剂量的血管加压素与心脏、末梢及内脏的缺血相关，应保留至替代血管加压药物治疗失败时使用。VANCS试验对心脏术后血管麻痹综合征的患者使用去甲肾上腺素和血管加压素治疗进行了比较。主要终点为30天内的复合病死率或严重合并症（如卒中）、需要机械通气＞48h、胸骨深部伤口感染、再次手术或急性肾衰竭等）。结果显示32%使用血管加压素的患者发生了主要的终点事件，而使用去甲肾上腺素的患者则为49%（未调整的风险比0.55；95" %="" ci="" 0.38="" to="" 0.80；="" p="0.0014）。不良事件方面，作者发现血管加压素组心房纤颤的发生率更低（63.8" vs="" 82.1="" %;="" p="0.0004），但两组患者末梢缺血、肠系膜缺血、低钠血症及心梗的发生率没有差异。这些结果表明血管加压素可作为心脏术后血管麻痹性休克患者的一线升压药，并能改善临床预后。最后，VANISH">

文章还提到了特利加压素，一种模拟主要V1受体活性的长效血管加压素。与去甲肾上腺素相比，特利加压素可明显减少儿茶酚胺的需求量，低血压反跳事件更少，且不升高尿胆红素水平。但其理想剂量和给药方式仍存在争议[连续输注（尽管半衰期很长）或间断给药]。尽管如此，特利加压素可能会引起肺血管的收缩并影响凝血系统，而血管加压素则不会。由于特利加压素的半衰期更长并缺乏支持其用于循环休克的临床证据，因此，人们并不认为它与血管加压素相比具有更大优势。尽管如此，目前有两项评估特利加压素地位的研究正在进行（NCT03038503和NCT02468063）。

 

应限制苯肾上腺素的应用

苯肾上腺素是一种纯α1肾上腺素能受体激动剂，其临床试验的资料有限。它可能会使内脏血管收缩。此外，在感染性休克的大鼠模型中，应用苯肾上腺素与内在心功能的不利影响有关。最后，Vail 等发现在2011年美国医院去甲肾上腺素短缺时，感染性休克患者升压药最常见的替代药物为苯肾上腺素，但同期这些医院住院患者的病死率也是升高的。

 

对建议的批判性观点

应处理两个建议。第一个建议关注二线药物肾上腺素的应用，第二个则是多巴胺在高选择患者中的应用。应讨论肾上腺素与去甲肾上腺素联用的相关性，因为：a）肾上腺素可使乳酸水平明显升高，因此不能用乳酸的清除来指导复苏，b)去甲肾上腺素和肾上腺素均作用于α1肾上腺素能受体，因此，当去甲肾上腺素未能增加MAP时，增加相同的分子类型并无治疗价值，c)去甲肾上腺素与多巴胺联用可做到单独滴定升压和正性肌力作用，比单独使用肾上腺素更符合逻辑。因此我们坚信，除了资源有限的国家（肾上腺素比去甲肾上腺素便宜），肾上腺素在感染性休克的治疗中没有地位。在这些国家，由于没有支持疗效、病死率或发病率差异方面的数据，使用肾上腺素是可被接受的。对于多巴胺，目前有充分证据表明去甲肾上腺素或肾上腺素对于恢复MAP更为有效，两种药物均可通过外周静脉使用。因此，多巴胺不再用于感染性休克。此外，一项休克治疗的随机研究将多巴胺和肾上腺素进行对比，280名心源性休克患者的亚组分析显示，与去甲肾上腺素相比，多巴胺与28天死亡率的增加有关。

未来

塞利加压素，可改善血管加压素受体激动剂的效应吗？

由于血管加压素可刺激所有血管加压素受体亚型（例如：V1a、V1b和V2受体），可能通过刺激V2受体产生严重的不良副作用（液体积聚、微血栓形成、血管扩张）。一种短效选择性V1a受体激动剂塞利加压素，可以可克服这些缺点。而且，塞利加压素不诱发促凝血的血友病因子释放。由Maybauer等进行的一项研究，通过比较激活V1a和V2受体，与使用选择性V1a（塞利加压素）和V2（去氨加压素）受体激动剂所产生的效应，阐述了塞利加压素在严重脓毒症绵羊模型中的作用。液体积聚可被精氨酸加压素所弱化，而其可被塞利加压素所逆转。当塞利加压素与去氨加压素联用时，液体积聚可恢复到类似于脓毒症+血管加压素组的水平。这些发现也得到了He等人的证实，他们发现早期使用塞利加压素作为一线升压药治疗可改善MAP、心脏指数、血乳酸水平、肺水肿和液体平衡，并且这些与血管加压素和去甲肾上腺素相比，存活率更高。鉴于上述情况，一些已完成或目前正在进行的临床试验正在研究塞利加压素的临床意义。第二阶段两次试验（NCT01612676和NCT01000649）的初步结果表明，塞利加压素能够降低去甲肾上腺素的剂量需求。此外，发现塞利加压素剂量增加可减少总体过量的液体平衡，并与更高的无呼吸机使用天数、休克纠正和患者住院前7天的存活率有关。因此，一项正在进行的双盲阶段ⅡB/Ⅲ随机临床试验（NCT02508649）比较了塞利加压素与安慰剂，对无呼吸机和无升压药使用日的影响。

 

血管紧张素Ⅱ

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活导致血管紧张素II的产生。血管紧张素II通过与特定的GPCRs结合，即AT1和AT2。AT1受体激活介导的主要血流动力学效应包括血管收缩、醛固酮分泌、血管加压素释放和心室重构。在ATHOS-3研究中，血管扩张性休克患者接受0.2ug/kg/min以上的去甲肾上腺素或者同等剂量的另一种升压药，然后接受血管紧张素II或安慰剂的输注。主要终点为开始输注后3h MAP的反应，此反应被定义为至少从基线增加10mmHg或至少增加到75mmHg，而没有上调基础血管活性药物的剂量。与安慰剂组相比，血管紧张素II组有更多的患者达到主要终点（p＜0.001）。在48h，血管紧张素II组的心血管序贯性器官衰竭评分（SOFA）的平均改善率明显高于安慰剂组（p=0.01）。血管紧张素II组60.7%的患者和安慰剂组67.1%的患者有严重不良反应。28天死亡率在血管紧张素II组75/163例（46%），安慰剂组85/158例（54%）（p=0.12）。

 

亚甲蓝

抑制NO和cGMP的过度产生和活性，可能在心脏搭桥、感染性休克、中毒、过敏性休克患者等难治性血管扩张性休克的治疗中至关重要。亚甲蓝（MB）具有多种作用，可抵消NOS刺激增加的效应。首先，它可能对抗内皮细胞NOS的活性。此外，还可直接清除NO，抑制鸟苷酸环化酶活性。实验动物研究报告指出，可能是由于缺血/再灌注损伤的减弱，应用MB除了减少升压药的需求外，还可减少正性肌力药物的用量。在人感染性休克研究中，MAP和心脏指数都有所增加。一项由Kwok和Howes撰写的关于脓毒症使用MB的文献综述得出结论，虽然这些研究大部分是观察性研究，但MB增加了全身血管阻力和MAP；然而，它对氧气输送和死亡率的影响尚未得知。此外，上述所有研究都比较陈旧，可能没有考虑到当前的建议。

MB的使用不仅被提议用于感染性休克，而且还建议用于心脏术后、药物中毒、过敏性休克和肝移植后再灌注综合征所致的血管麻痹。然而，与感染性休克类似，当前数据还不足以提议将MB作为一线药物。

尽管如此，在感染性休克中针对iNOS过度表达治疗的潜在风险仍应铭记在心。例如，

非选择性iNOS阻滞剂在改善全身血管阻力和MAP的同时，也降低了心输出量，增加了感染性休克患者的死亡率。类似地，非选择性iNOS抑制剂tilarginine与安慰剂比较，在心源性休克患者中未能降低30天病死率。有趣的是，在休克期间血流动力学的结果也没有什么不同。这个阴性结果可能是其他有益的NO亚型的抑制作用的原因。

尽管存在这些限制，但当前正在进行的一些研究（NCT03038503，NCT01797978，NCT03120637）中评价了MB在血管麻痹治疗中的地位。

潜在的新策略

高剂量的去甲肾上腺素

根据研究结果，与过高死亡率有关的高剂量去甲肾上腺素的定义是临界值从0.5—2ug/min/kg，虽然最近涵盖证据已证实的临界值为1 ug/min/kg。显然，应该考虑到MAP的目标水平。

由于这些非常高的剂量可能与潜在的有害影响有关，在常规治疗不能提高平均动脉压达到建议的目标时，增加升压药剂量仍然存在争议。儿茶酚胺的药效动力学的特点为线性增加，这取决于浓度的对数增涨，而且在高剂量时没有任何饱和。Auchet等人发现，升压药剂量大于0.75 ug/min/kg与SOFA评分＞10分的86%的患者死亡率有关，与SOFA评分＜10分的58%的患者死亡率有关。

此外，高剂量的使用应在发生严重不良事件的情况下停用。在两项研究中，心肌、肠系膜、指端缺血发生在不到10%的患者中。而且，为了减少去甲肾上腺素剂量加用另外的升压药（血管加压素）与降低严重不良事件的发生是不相关的。

因此，对于与血管麻痹相关的难治性低血压，若患者心功能良好，医生也可考虑增加去甲肾上腺素的剂量作为一种可能的治疗选择，而不必担心缺血性并发症的发生。

交感神经系统的调节

α2受体激动剂

在休克状态下，交感神经系统的不适当激活与受体灵敏度降低有关。一种创新的方法可能是降低交感神经活性。α2激动剂，如可乐定或右美托咪定（比可乐定强200倍）直接作用于蓝斑。通过结合突触前α2肾上腺素能受体，这些激动剂也会对去甲肾上腺素分泌产生负反馈。这种已知的中枢下调的药理作用是低血压、心动过缓和镇静。然而，最近对小型和大型动物的实验研究发现，α2激动剂通过降低中枢交感神经活性而发挥作用。同时恢复血管收缩剂如α1激动剂或血管紧张素Ⅱ的反应。一个有吸引力的假设是减少交感神经输出，使外周肾上腺素能受体的灵敏性增高，同时减少促炎细胞因子的分泌。还应考虑到α2激动剂直接的血管收缩作用。

 

选择性β1受体阻滞剂

β1阻滞剂似乎恢复了血管对升压药的反应性。2013年Morelli等人证实，选择性β1受体阻断剂——艾司洛尔，在血流动力学稳定的感染性休克患者中使用，可有效地降低心率，而无明显的副作用。更大的好处是，作者观察到在艾司洛尔组与安慰剂组比较，去甲肾上腺素输注的剂量减少。有两种普遍接受的假设解释去甲肾上腺素剂量的这种意想不到的结果。首先，在2016年Morelli等人发现，艾司洛尔用于感染性休克患者，其心率的降低与改善动脉弹性、从而恢复心室–动脉偶联有关。我们的团队最近发现，与未经处理的动物相比，在实验性感染性休克大鼠输注艾司洛尔即使在低剂量下也不会引起心率的降低，这与具有较好的体外血管反应性有关。这些有益的影响似乎与下调血管炎症通路如NF-κB有关。

肾上腺素能调节的观点可能包括通过α2激动剂减少中枢性交感输出，以及通过选择性β1受体阻滞剂下调外周β1肾上腺素能受体。相应地，Hernandez等人最近发表了一项实验研究，他们在研究中比较了右美托咪定和艾司洛尔对早期内毒素性休克绵羊模型的外源性乳酸清除的影响。作者发现，这两种药物在血流动力学上具有良好的耐受性，并且与较好的外源性乳酸清除有关。然而，正确的剂量和两种药物联用的血流动力学耐受性仍然有待探索。

 

糖皮质激素

许多实验研究表明，糖皮质激素的使用可恢复血管对升压药反应，可能是通过非基因组抑制花生四烯酸级联反应和基因组抑制剂核转录因子NF-KB的核转位得以实现。最后，低剂量的糖皮质激素可通过增加α肾上腺素能受体基因的表达来恢复血管对去甲肾上腺素的反应。临床试验表明，感染性休克患者使用低剂量氢化可的松趋向于使血管对去氧肾上腺素的反应正常化。然而，大型临床试验结果评估了低剂量氢化可的松在感染性休克患者死亡率的影响，得出矛盾的结果。因此，如果液体和儿茶酚胺能够使血流动力学恢复稳定，SSC 不建议应用低剂量的氢化可的松治疗感染性休克。然而，对于难治性感染性休克可以使用低剂量的氢化可的松（200mg/日）。APROCCHSS研究（NCT00625209；涉及氢化可的松和氟氢可的松）的初步结果显示，对于90天死亡率和逆转休克有益。

 

升压药的联合

根据疗效/风险比率，最佳升压药治疗可以由一组作用在不同受体上的药剂组成，同时尽量减少每种药剂的剂量，因而可能增加总体安全性。这种范例在VAAST和ATHOS-3两项研究中都间接进行了测试，加用血管加压素或血管紧张素II同时减少去甲肾上腺素的剂量。这种组合可以减少总的去甲肾上腺素剂量。不幸的是，这种剂量的减少与减少不良事件的发生并无关联。

 

阻断肾上腺髓质素

肾上腺髓质素在感染性休克中被认为是一把双刃剑。一方面，补充肾上腺髓质素能够改善绵羊内毒素血症的内皮屏障功能、减轻全身炎症、逆转低动力循环和肺高压。另一方面，高水平的肾上腺髓质素与感染性和心源性休克的短期死亡率和升压药的需求密切相关。最后，发现联合肾上腺髓质素可减轻休克相关的能量代谢损伤、减轻氮化应激、减轻全身炎症反应，所有这些最终都与减轻肾功能障碍和器官损伤有关。目前一项正在进行的研究（NCT03085758）比较了感染性休克早期两种剂量的ADRECIZEMAB（人源化的小鼠单克隆IgG1抗体特异性结合人肾上腺髓质素的N末端）和高血浆浓度的生物肾上腺髓质素。

 

基因组学和药物基因组学的作用？

由于已知基因变异体与这些药物相互交叉，因此可以应用药物基因组学来提高用于脓毒症和感染性休克药物的疗效和安全性，这些药物包括去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素、和糖皮质激素。例如，Nakada等人表明β2肾上腺素能受体基因多态性与改变对肾上腺素能受体激动剂的反应和感染性休克的死亡率有关。然而，这种变异只存在于5-7%的人群中，因此拟定一项具体的检测标准是有风险的，而且可能非常昂贵。

结论

血管麻痹是所有晚期休克状态的一个共同特征，去甲肾上腺素仍然是血管麻痹引起低血压治疗的基石。然而，鉴于我们对血管麻痹认识的提高，治疗可能从单纯去甲肾上腺素的标准化治疗演变为两种或多种升压药的多模式策略。基于新的病理生理学数据，目前正在研究多种潜在的药物。不过，评估这些新的潜在治疗或治疗战略不仅要考虑它们是否能够增加动脉压力，而且还要评估它们提高生存率或降低主要发病率的能力，以及它们的疗效/成本比。

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