|
在世界范围内， 胃癌发病率居恶性肿瘤的第 4 位，死亡率位列恶性肿瘤的第 3 位［1］ 。多数胃癌患者在被确诊时已处于晚期， 尽管化疗是晚期胃癌患者的主要治疗手段［2］ ， 可延长总生存期， 但不良反应较突出。随着针对胃癌发生、发展的分子机制深入研究， 胃癌的分子靶向治疗逐渐崭露头角，2009 年 ToGA 试验的成功宣告胃癌进入分子靶向时代，x小编就胃癌靶向治疗的研究进展作如下综述。 1 ErbB － 受体家族抑制剂  HEＲ － 2( ErbB2) 、HEＲ － 3( ErbB3) 及 HEＲ － 4( ErbB4) ， HEＲ家族在细胞生理过程扮演重要角色， EGFＲ 及 HEＲ2 是其主要成员。 1. 1 EGFＲ 信号通路 EGFＲ 是人体细胞膜上的多功能糖蛋白， 由胞外区、跨膜区、胞内区组成， EGFＲ 属于酪氨酸激酶型受体， 能与表皮生长因子( EGF) 、转化生长因子 α( TGF － α) 等结合形成同型二聚体， 也能与 HEＲ － 2 等形成异型二聚体， 在衔接蛋白( 如SHC) 参与胞质内酪氨酸激酶的磷酸化， 激活 EGFＲ 的下游的信号转导通路， 主要包括以下三条: Ｒas /Ｒaf /MEK /EＲK －MAPK 通路、PI3K /Akt /mTOＲ 信号转导通路及 JAK /STAT 通路［3］ ， EGFＲ 的突变与过表达与胃癌等恶性肿瘤密切相关，EGFＲ 的靶向药物可以通过抑制配体与 EGFＲ 的结合， 或者作用于 EGFＲ 的胞内区， 干扰酪氨酸激酶磷酸化来达到抗肿瘤作用( 见表 1) 。  1. 1. 1 抗 EGFＲ 单克隆抗体 西妥昔单抗( cetuximab) : 西妥昔单抗是一种人鼠嵌合型 IgG1 单克隆抗体， 与 EGFＲ 胞外区特异性结合， 通过抗体依赖的细胞毒作用( ADCC) 杀伤肿瘤细胞， 2013 年的 EXPAND 研究［4］ 评价了西妥昔单抗联合 XP( 卡培他滨 顺铂) 方案一线治疗进展期胃癌和食管胃结合部癌的疗效; 此方案并不能改善患者的疾病无进展生存期( mPFS: 4． 4 vs 5． 6 个月) ， 尽管存在Ⅱ期随机试验［5］ 发现西妥昔单抗联合 FOLFIＲI 方案能延长转移性胃癌患者疾病进展时间( TTP) 及中位生存期( mOS) 。但目前西妥昔单抗总体上并不能使胃癌患者明显获益， 有研究显示［6］ : 核因子受体活化因子及其配体( ＲANK/ＲANKL) 通路激活在西妥昔单抗耐药中扮演着重要角色。 帕尼单抗( panitumumab) : 帕尼单抗是人源化抗 EGFＲ的 IgG2 单克隆抗体， 能与 EGFＲ 的结合阻止自磷酸化和受体相关激酶的活化， 能有效改善结直肠癌患者后， 2013 年ＲEAL3 试验评估了帕尼单抗联合 EOC( 表阿霉素、奥沙利铂、卡培他滨) 方案治疗食管胃结合部癌的疗效， 结果表明联合组患者 mOS( 8． 8 vs 11． 3 个月) 无获益， 联用帕尼单抗不能改善胃癌患者疗效， 反而 mOS 有降低趋势， 这可能与帕尼单抗与 EOC 方案药物的协同作用较差相关， 另一项随机对照Ⅱ期临床试验［8］ 也存在相似的结果，多西他赛联合帕尼单抗治疗晚期食管胃结合部癌不能使患者获益， 因此， 帕尼单抗目前不推荐用于胃癌的治疗。 尼妥珠单抗( nimotuzumab) : 尼妥珠单抗是我国自主合成的第一个以 EGFＲ 为靶点的药物， 主要通过抗体依赖细胞毒性作用及补体依赖细胞毒( CDC) 作用， 抑制肿瘤细胞增殖和血管生成， 一项随机、多中心Ⅱ期临床试验［9］ 比较了尼妥珠单抗联合伊立替康与单纯伊立替康二线治疗晚期胃癌的疗效， 两组 mPFS 及 mOS 无显著性差异， 而在 EGFＲ2 ， 3 亚组中， mPFS 及 mOS 有明显改善， 这可能与尼妥珠单抗和 EGFＲ 为双价结合相关， 这意味着尼妥珠单抗可能对 EGFＲ 中高度表达的胃癌更有效， EGFＲ 高表达的胃癌患者能否在应用尼妥珠单抗中获益仍需大型临床研究验证。目前暂无指 1. 1. 2 EGFＲ 酪氨酸激酶抑制剂 ( TKIs) TKIs 能竞争EGFＲ － TKI 催化区域上 Mg － ATP 结合位点， 阻断信号传递，抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化， 促进细胞凋亡， 针对该靶点的药物主要有厄洛替尼( erlotinib) 及吉非替尼( gefitinib) 。其在 EGFＲ 敏感的非小细胞肺癌中疗效良好， 但在胃癌中却表现不佳， 根据相关临床研究: 无论是厄洛替尼还是吉非替尼在胃癌的治疗中， 患者均为无明显获益 。 1. 2 HEＲ － 2 信号通路 HEＲ － 2 可与 HEＲ － 3、HEＲ － 4 等形成异源二聚体， 引起 HEＲ － 2 羧基末端的酪氨酸残基磷酸化， 诱导激活下游Ｒas － Ｒaf － MEK － MAPK 通路及 PI3K － Akt 通路， HEＲ － 2在胃癌组织中的表达率为 6% ～ 34% ， 胃食管结合部癌表达更高， HEＲ － 2 的高表达与肿瘤的侵袭性及分化程度相关， 而与肿瘤总的预后相关性尚存在争议 。HEＲ － 2 靶向药物使不可切除的乳腺癌患者生存期大为延长， 而2009 年 ToGA试验的成功宣告胃癌进入分子靶向治疗时代。 1．2．1 抗 HEＲ － 2 单克隆抗体 曲妥珠单抗( trastuzumab) : 曲妥珠单抗是重组人源化抗 HEＲ － 2 的 IgG1 单抗， 特异性的作用于 HEＲ － 2 的胞外区， 抑制 HEＲ － 2 的激活及HEＲ － 2 介导的信号通路， 从而发挥抗肿瘤作用。曲妥珠单抗最早主要用于 HEＲ － 2 阳性的乳腺癌治疗， 目前在胃癌中的效果也逐步得到认可， ToGA 研究［13］ 显示: 对于 HEＲ － 2阳性( IHC3 或 FISH ) 初治患者， 曲妥珠单抗联合顺铂 氟尿嘧啶或卡培他滨， 能明显改善患者的 mOS( 13． 8 vs 11． 1 个月) 及 mPFS( 6． 7 vs 5． 5 个月) ， 因此， 2010 年欧洲 EMA 和美国 FDA 批准曲妥珠单抗用于晚期胃癌的一线治疗。而对于一线治疗失败的 HEＲ － 2 阳性的晚期胃癌患者， 单独应用曲妥珠单抗与紫杉醇化疗疗效无明显差异， 不能改善患者预后 。有Ⅱ期临床研究表明 : 曲妥珠单抗联合 CapeOX方案和 SP( 替吉奥 顺铂) 方案的治疗晚期胃癌也是安全有效的。T － DM1 是曲妥珠单抗与微管抑制DM1( 美坦辛衍生物) 的耦联药物， 能产生协同抗癌作用， 在乳腺癌中有较好的疗效。而GATSBY 研究 显示: T － DM1 对比紫杉醇组治疗HEＲ － 2 阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者无更好的获益。 1. 2. 2 HEＲ － 2 酪氨酸激酶抑制剂 拉帕替尼( lapatinib) :拉帕替尼是一种口服的 EGFＲ/HEＲ － 2 双受体酪氨酸激酶抑制剂， 主要通过抑制 HEＲ － 2 和 EGFＲ 的 ATP 结合位点，抑制肿瘤细胞的磷酸化及激活。TＲIO － 013 /LOGIC － A 试验［18］ 显示: 拉帕替尼联合 XELOX 方案不能延长 HEＲ － 2 阳性的晚期转移性胃癌、胃食管结合部癌患者的 mOS， 而亚组分析结果显示， 亚洲患者及年龄 ＜ 60 岁患者的 mOS 改善更为显著， 而 ICH 状态不同的亚组的 OS 无明显差异; 而 TyTAN研究［19］ 显示: 尽管拉帕替尼联合紫杉醇对 ICH3 或 FISH 的二线治疗有一定疗效， 但并没有提高人群 mOS。部分胃癌患者存在拉帕替尼耐药， 这可能与 Met 过表达、HEＲ － 2 二次突变以及下游 K － ras 突变等相关。因此， 拉帕替尼暂不推荐作为胃癌的靶向治疗药物。阿法替尼( afatinib) : 阿法替尼是 EGFＲ 和 HEＲ － 2 酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。有研究表明: 阿法替尼对 HEＲ － 2 阳性的胃癌患者有潜在疗效 ， 目前尚无明确临床研究验证其疗效。 2 血管内皮生长因子( VEGF) 及其受体( VEGFＲ) 抑制剂 VEGF 家族主要包括: VEGF － A、B、C、D、E 和胎盘生长因子( PLGF) 6 个成员， VEGFＲ 主要包括: VEGFＲ － 1， 2， 3，VEGFＲ － 2 在 VEGF 的信号转导及血管内皮生成中起主导作用， VEGFＲ － 2 与 VEGF 结合， 致使二聚体的形成及酪氨酸自身磷酸化， 诱导整合素的表达， 调节与纤维蛋白溶解和凝固相关的因子在内皮上的表达， 促进新生血管形成， 同时也能介导肿瘤血管内皮细胞 DNA 合成和增殖及血管通透性改变， VEGF 及 VEGFＲ 在 胃 癌 组 织 中 常 高 表 达， 通 过 阻 断VEGF 及 VEGFＲ 信号转导通路抑制肿瘤新生血管生成是一种有效的抗癌治疗策略。 2. 1 抗 VEGF 及 VEGFＲ 单克隆抗体 贝伐单抗( bevacizumab) : 贝伐单抗以高亲和力与 VEGF结合， 致 VEGF 不能和受体( VEGFＲ － 1、2、3) 结合， 抑制肿瘤血管生成， AVAGAST 试验［21］评估了贝伐单抗联合顺铂 卡培他滨一线治疗晚期胃癌的疗效及安全性。结果显示患者mOS( 12． 1 vs 10． 1 个月) 无明显获益， 但 mPFS( 6． 7 vs 5． 3 个月) 及总反应率( OＲＲ: 46． 0% vs 37． 4% ) 有所获益， 亚组分析发现， 效果存在地域性差异， 美洲患者获益最大， 亚洲患者最小。一项Ⅱ期多中心研究显示: 贝伐单抗联合 DOC( 多西他赛 奥沙利铂 卡培他滨) 一线治疗晚期 HEＲ － 2 阴性的胃癌具有一定的疗效， 但需临床试验进一步探究。贝伐单抗目前暂不推荐应用胃癌的治疗。 雷莫芦单抗( ramucirumab) : 雷莫芦单抗为靶向 VEGFＲ2单克隆抗体， 具有较好的抗肿瘤作用， 2014 年的 ＲEGAＲD 研究［23］ 显示: 雷莫芦单抗组患者 mOS( 5． 2 vs 3． 8 个月) 及mPFS( 2． 1 vs 1． 3 个月) 均明显获益， 患者对雷莫芦单抗耐受性良好。ＲAINBOWⅢ期临床研究评价了雷莫芦单抗联合紫杉醇二线治疗经铂类及 5 － FU 一线治疗失败后胃癌患者意义， 研究结果显示联合组患者 mOS( 9． 6 vs 7． 4 个月) 及mPFS( 4． 4 vs 2． 9 个月) 均优于对照组， 基于上述研究， 雷莫芦单抗单药或与紫杉醇联合推荐用于晚期胃癌及胃食管结合部癌的二线治疗。 2. 2 VEGFＲ 酪氨酸激酶抑制剂( TKIs) 阿帕替尼( apatinib) : 阿帕替尼中国自行研制的一种小分子 VEGF 受体抑制剂， 主要特异性作用于 VEGF2， 一项阿帕替尼用于化疗难治性晚期、转移性胃癌及胃食管结合部癌的Ⅲq 期随机、双盲试验显示［25］ : 阿帕替尼组能有效改善患者 mOS( 6． 5 vs 4． 7 个月) 及 mPFS( 2． 6 vs 1． 8 个月) ， 因此，阿帕替尼被我国批准用于晚期胃癌或胃食管结合部癌的二线后的治疗。 3 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 瑞戈非尼( regorafenib) 是一种新型的口服多靶点磷酸激酶抑制剂， 对 VEGFＲ － 2、PDGFＲ － β、FGFＲ － 1 和 c － Kit 有较强的抑制作用， 从而发挥多重抗肿瘤功效， 一项多国、随机II 期［26］ 研究显示: 瑞戈非尼应用于晚期胃癌能有效改善患者 mPFS( 2． 6 vs 0． 9 个月) ， 但各地区存在明显差异， 韩国患者获益最明显， 这可能与药物吸收及不同种族药代动力学的差异相关。 4 抗 mTOＲ 靶向治疗 mTOＲ 主要包括 mTOＲC1 和 mTOＲC2， mTOＲ 属于 PI3K相关激酶家族， mTOＲ 位于 PI3K/Akt /mTOＲ 信号通路的下游， mTOＲ 可接受来自上游的信号， 如胰岛素样生长激素 － 1( IGF － 1) 及 VEGFＲs 等， 活化的 PI3K/Akt 可进一步磷酸化 5 抗 HGF /MET 的靶向治疗 C － MET 是由 C － MET 原癌基因编码的具有酪氨酸激酶活性的受体， 其配体为肝细胞生长因子( HGF) 。HGF 与其配体 C － MET 结合引起 C － MET 胞质内酪氨酸残基自身的磷酸化， 诱导接头蛋白 1( GAB1) 磷酸化， 激活下游通路 Ｒas－ MAPK 和 PI3K － Akt 通路， rilotumumab 是一种抗 HGF 的人源化单克隆抗体， 抑制 HGF 与 C － MET 结合， 一项 II 期双盲试验［33］ 显示: 低剂量 rilotumumab 联合 ECX 方案具有较好的抗肿瘤活性。而 ＲILOMET － 1 研究［34］ 显示: rilotumumab ECX 方案不能改善患者 mOS( 9． 6 vs 11． 5 个月) ， crizotinib( 克唑替尼) 是一种 ALK/C － MET 双靶点酪氨酸激酶抑制剂， 其对非小细胞肺癌的治疗具有重要作用。有临床研究表明［35］ : 克唑替尼对 MET 表达阳性胃癌患者的治疗有积极意义。有临床研究［36］ 显示: 在 MET 表达阳性的胃癌细胞中， 克唑替尼能通过上调 BIM 表达( BCL － 2 家族成员) ， 下调 XIAP( X 连锁凋亡抑制蛋白) 及 c － IAP1( 凋亡抑制蛋白) 来发挥抗肿瘤作用。克唑替尼可能成为胃癌治疗的潜在靶向药物，但疗效尚需大规模的临床研究来验证。AMG337 也是一种MET 的酪氨酸激酶抑制剂， 一项关于AMG337［37］ 对 MET 扩增的胃食管交界部癌、胃癌和食管癌的临床研究表明: 部分MET 扩增患者疾病能获得缓解， 目前尚无 C － MET 抑制剂的大样本临床试验。 6 其他信号通路相关的靶向治疗 6. 1 CLDN18. 2 抗体 Claudin18． 2( CLDN18． 2) 属于紧密连接蛋白家族， 在胃癌等 恶 性 肿 瘤 中 高 表 达， 而 在 正 常 组 织 中 表 达 较 低，IMAB362 是首个针对claudin18． 2 的单抗， 主要通过 ADCC、CDC、调节肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用， 目前Ⅱ临床研究( FAST) ［38］ 显示: IMAB362 联合 EOX 能提高患者 mPFS( 7． 9vs 5． 7 个月; HＲ = 0． 5) 和 mOS ( 12． 5 vs 8． 7 个月) 。在CLDN18． 2 表达水平极高的亚组中 ( 在≥70 % 的肿瘤细胞中≥2 强 度 ) ， 效 果 更为显著 ( mPFS: 6． 1 vs 9． 1 个月;mOS: 9． 3 vs 16． 6 个月) 。说明 IMAB362 EOX 用于晚期或转移性胃食管癌患者的治疗是可行且安全的， 也为Ⅲ期试验提供理论依据。 6. 2 Hedgehog( Hh) 信号通路抑制剂( Hh pathway inhibitor) Hh 信号通路是由分泌型糖蛋白配体( Hh) 、跨膜受体蛋白( Ptc) 及跨膜蛋白( Smo) 、核转录因子 Gli 蛋白及下游靶基因组成信号转导通路， 正常时参与组织的形成与再生， 而在肿瘤中 Hh 信号通路中 Hh 蛋白表达异常、Smo 蛋白抑制效应被解除， 下游 c － myc 等靶基因表达， 导致细胞过度增殖。GDC － 0499 是 Smo 抑制剂， 能阻止 Hh 信号通路的异常激活。一项随机 II 期临床研究显示［39］ : GDC －0499 联合 FOLFOX 方案能改善晚期胃癌及胃食管结合部癌的 mPFS。Hh信号通路为肿瘤的靶向治疗提供了新的研究靶点。 6. 3 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂( HDAC pathway inhibtor) HDAC 抑制剂能与 HDAC 的锌离子形成螯合物， 抑制HDAC 活化， 提高靶基因表达水平， 通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱 导 细 胞 凋 亡 而 产 生 抗 肿 瘤 作 用， Claerhout S等［40］ 认为 vorinostat( 伏立诺他) 是未来治疗胃癌的潜在药物， 一项Ⅱ期临床试验［41］ 报导了伏立诺他联合 XP 方案对HEＲ － 2 阴性的晚期胃癌存在一定疗效。 6. 4 胰岛素样生长因子受体( IGF － IＲ) 抑制剂 IGF － IＲ 是一种横跨膜的酪氨酸激酶受体， 通过与 IGF－ 1、2 特异性结合后而激活， 其与胃癌的发生、发展、浸润转移密切相关， 有文献报导［42］ : 在动物模型中 bevacizumab( 贝伐单抗) 能通过与 IGF － IＲ 结合抑制 VEGF 表达， 减少 AKT及 MAPK 的激活， 发挥抗肿瘤作用。figitumumab 是 IGF － IＲ的人源化单克隆抗体， 该药在胃癌的治疗中尚处于研究阶段。也有文献表明［43］ : 由于多巴胺能抑制 IGF － 1 诱导的胃癌细胞的增殖， 多巴胺 D2 受体激动剂可成为胃癌治疗的另一种选择。 6. 5 基质金属蛋白酶抑制剂( MMPIs) 基质金属蛋白酶抑制剂( MMPIs) 属于锌离子依赖的蛋白水解酶家族， 通过降解细胞外基质、促进肿瘤血管形成来影响肿瘤的侵袭及转移。MMP －2、MMP －7、MMP －9、MMP －14的表达与胃癌进展和预后密切相关［44］ ， marimastat( 马马司他)是一种口服的 MMP 抑制剂， 其对于晚期胃癌的疗效有待进一步研究。 6. 6 Akt 抑制剂 perifosine( 哌辛福辛) 是一种新型的 Akt 抑制剂， 能抑制MAPK 通路， 诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞、细胞自噬， HuangW 等［45］ 揭示 perifosine 能抑制 Akt/GSK3β/C － MYC 信号通路， 下调 AEG － 1 及细胞周期蛋白 D1， 抑制胃癌细胞生长，AEG － 1 的过表达与弥散型胃癌及分期相关， perifosine 未来可能成为治疗胃癌的潜在靶向药。   福利到！ 我司目前在开展胃癌多种临床试验，有需求的患者朋友可扫码入群参加筛选。 临床招募群  其他癌种患者如治疗遇到困境，可通过找药宝典的问诊问药按钮提交病情，我们会为您提供综合国内外治疗方案的个性化治疗建议，如有合适试验参加也会积极推荐。 癌症可怕，但我们与您一同携手抗癌！  |
|
|
