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本文刊于:中华胃肠外科杂志, 2016,19(07): 734-736 作者:吴秀文 任建安 黎介寿
摘要 慢重症患者指从危重症的初次打击中存活下来，但是仍需持续依赖重症监护治疗的一类患者。肠道屏障功能是指肠道上皮具有分隔肠腔内物质，具有防止致病性抗原侵入的功能。慢重症患者因种种原因易导致肠屏障受损。肠道作为应激反应的中心器官，肠源性感染可引发多脏器功能障碍，因此，维护慢重症患者的肠屏障功能至关重要。积极治疗原发疾病基础上，进行以改善内脏器官血流灌注为目标的复苏、选择适当的营养方式修复肠黏膜、保护肠道正常微生态环境以及补充益生菌等措施，可保护慢重症患者的肠黏膜屏障功能。
虽然慢重症患者的主要特征是机械通气时间延长的呼吸衰竭，但也常伴随其他一些临床表现，如内分泌改变和持续炎性反应所导致的肌肉病变、神经病变和营养不良等。老年患者、合并基础疾病、原发疾病是急性呼吸窘迫综合征和脓毒症等慢重症发生的危险因素。Marchioni等[1]对慢重症发生的病理生理进行了初步探讨，认为持续的炎性反应可能是促进慢重症发生的主要机制。但也有研究认为，脓毒症后的低炎性反应状态以及随后的免疫抑制也可能参与慢重症的发生[2]。
一、慢重症患者肠屏障的变化 肠道是人体内最大的储菌库和内毒素库。目前已认识到，肠道是应激反应的中心器官，是多脏器功能障碍(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)发生发展的枢纽[3]。肠道屏障功能是指肠道上皮具有分隔肠腔内物质和防止致病性抗原侵入的功能。正常肠道屏障包括机械、化学、免疫和生物4个部分，任一部分受损，均可导致肠道屏障功能损害。
慢重症患者常存在营养不良，且多是老年患者，基础状态差，免疫力低下。若长时间使用肠外营养，肠黏膜因缺少食物和胃肠道激素的刺激而发生萎缩、通透性下降；若合并感染等各种应激，胃酸分泌增多、黏膜内酸中毒加重，会引起肠黏膜损伤；长时间住院期间，大量抗生素的使用致使肠内菌群失调，导致肠道菌群易位和内毒素血症，加重了肠道损伤，形成恶性循环，最终可能导致MODS。
二、慢重症患者肠屏障的维护 1．及时有效的复苏：
危重患者因失血性休克或感染性休克可导致肠道缺血、缺氧，肠黏膜屏障明显受损，及时行液体复苏至关重要。充分的液体治疗以维持机体内环境稳定，能促进各器官功能恢复，降低并发症发生率及病死率，也是保护肠道屏障功能、预防或减少肠道细菌易位的关键之一。
液体复苏常致患者发生不同程度的液体正平衡，该类患者预后较差，因此，控制液体正平衡是复苏的一大目标。在复苏过程中应贯彻损伤控制性液体复苏的理念，控制液体出入平衡，预防复苏过程中机体损害加重特别是凝血机制受损。2012年的脓毒症拯救指南中推荐，脓毒症休克患者初始液体复苏的目标平均动脉压至少维持在65 mmHg[4]。但合并腹腔感染或腹部创伤等致腹高压情况的脓毒症休克常伴随腹腔高压，若按此标准就可能忽略了对腹腔脏器的保护。纠正血压并不是液体复苏的最终目的，而只是一种手段，治疗的目标应该是改善组织灌注。为此，对肠屏障受损患者的复苏还可以反映腹腔脏器血流灌注的腹腔灌注压(abdominal perfusion pressure，APP)为复苏目标。APP是平均动脉压与腹内压的差值，正常值在60 mmHg以上，临床最常用的方法是通过测量腹腔内压来间接计算APP。APP已被众多研究证实可反映腹腔器官和组织的血液灌注，具有良好的预后判断价值，可作为评估内脏器官血流动力学变化的参数[5]。
应用血管活性药物可改善血流动力学状态，逆转器官功能损害，是休克重要的循环支持手段。多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和去氧肾上腺素是常用的血管活性药物。近年来，血管活性药物的应用不仅为了升高动脉压，更重要的是改善了内脏器官的血流灌注。去甲肾上腺素可改善感染性休克患者的全身血流动力学，改善肠道等内脏器官的缺血缺氧，优于多巴胺、肾上腺素等，被广泛用于感染性休克的复苏[4]。
2．选择适当的营养方式： 肠内营养(enteral nutrition, EN)对肠黏膜的保护作用已为大量动物实验和临床研究所证实。EN与全肠外营养(total parenteral nutrition，TPN)相比，可维持肠道相关淋巴组织的质量和功能，调控肠道炎性因子和胞内信号通路，起到维护黏膜免疫的作用[6]。EN还可通过分泌分泌性磷脂酶A2等抗菌肽，加强肠道固有免疫[7]。更为重要的是，一项近期的临床试验显示，TPN降低了末端回肠的T细胞、IgA分泌细胞和成熟树突状细胞的数量，从而证实了动物研究的发现[8]。对TPN导致的肠屏障受损机制的研究有助于明确如何保护肠黏膜屏障。添加营养物，如谷氨酰胺、丁酸及IL-7, IL-25, IL-10等细胞因子，可阻断促炎因子IFN-γ和TNF-α，刺激胞内信号通路；静脉注射神经肽，如胃泌素、胆囊收缩素和促胃液素等，可能是TPN时保护肠黏膜免疫的有效方式[9,10,11,12]。但是，上述这些措施均有局限性，不能完全恢复肠道免疫。肠道菌群对维持肠屏障作用关键，缺乏EN时，即使补充上述因子，也不能完全维持肠道的正常菌群。
早期肠内营养(early enteral nutrition，EEN)对于危重患者意义重大。一方面EEN能促进肠蠕动恢复，增加胃肠黏膜血流量，提供代谢所需的氧及营养物质，从而刺激肠黏膜细胞增殖，减轻应激反应，维护胃肠道黏膜的结构和功能，并及早修复受损的黏膜。另一方面，EEN可降低肠道高代谢反应，恢复氮平衡，减轻肠道缺血再灌注损伤。EN还可直接为肠黏膜上皮细胞供能，刺激肠道促激素的分泌，避免菌群移位，促进肠道功能恢复[13]。
因此，为维护慢重症患者的肠道免疫功能，能接受EN尽量采用EEN或部分EN；不得不进行TPN时，最好添加谷氨酰胺等维护肠屏障，并尽量缩短TPN的时间。
3．维持肠道微生态： 肠道内菌群的数目在100万亿个以上，肠道微生物参与肠道免疫系统的发展和调控，因此是维持肠屏障的关键。而肠道菌群一旦失调则可导致肠道本身和肠道外器官的疾病[14]。以烧伤导致的危重症为例，烧伤后肠道菌群失调，革兰阴性需氧菌大量增殖，肠上皮屏障遭到破坏，细菌或其产物从肠腔异位至循环，加重了危重患者发生感染的风险[15]。
如何维护肠道微生态成为外科与ICU医生共同关心的问题。首先是要避免长时间使用广谱抗生素以免发生菌群失调。当长期大剂量应用广谱抗生素时，正常菌群被抑制或杀灭，耐药菌株不仅生存下来，而且由于失去了正常菌群拮抗或制约，得以大量繁殖，出现严重的菌群失调症状。使用抗生素时，应注意：(1)根据药敏试验结果选择敏感的抗生素；(2)不要随意增加药量；(3)感染控制后及时停药；(4)身体抵抗力低下时，慎用广谱抗生素。一旦发生了菌群失调，首先停用原来的抗生素，然后根据病原菌种类改用敏感抗生素控制感染。
其次，要注意保护构成主要定植抗力的专性厌氧菌，不滥用抗厌氧菌药物如甲硝唑、替硝唑。必要时进行选择性消化道去污染(selective digestive decontamination，SDD)，即应用适宜的抗生素选择性地清除患者口咽和胃肠道内的潜在致病微生物，保留能阻止细菌定植的正常专性厌氧菌，使患者肠道的定植抗力维持正常，改善肠道微生态环境。SDD的疗效目前还存在争议，质疑者认为，SDD改变了宿主体内菌丛的共生状态，可能会导致耐药菌的出现。但循证医学证据指出，SDD不仅不会增加细菌耐药，而且有效降低了危重患者的病死率[16]。粪菌移植也是修复肠道微生态的一种手段，是一种通过重建肠道菌群来治疗疾病的方法，即将健康人粪便中的功能菌群移植到患者体内以恢复肠道微生态。有学者采用粪菌移植成功治疗了1例脓毒症合并严重腹泻的患者，提示肠道菌群在维护肠道免疫平衡中的重要作用，这也成为危重患者肠屏障维护新的突破点[17]。
4．补充益生菌： 益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，主要包括酪酸梭菌、乳酸菌、双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和放线菌和酵母菌等。体外实验和动物实验发现，经益生菌预处理的肠上皮单层细胞应对侵袭性肠道致病菌感染时，肠道应对感染出现的跨上皮电阻下降和肠上皮通透性增加均减少，肠屏障得以维持[18]。益生菌可维持紧密连接蛋白的结构和功能，如嗜热链球菌和嗜酸乳杆菌可减少感染所致的occludin和ZO-1表达下降，从而预防ZO-1异位[19]。
益生菌可能降低危重患者感染性并发症的发生，有研究发现，接受益生菌治疗的患者鼻胃管抽吸液中致病性病原菌分离率低，但是并未发现其肠屏障通透性的改变[20]。然而，益生菌在危重症患者的应用还存在争议。一项纳入298例重症急性胰腺炎病例的多中心随机对照试验，对比了在EN中添加益生菌或安慰剂对预后的影响，发现益生菌组感染性并发症发生率并未降低，而病死率反而升高；推测益生菌可能增加了血流灌注已经减少的局部肠黏膜对氧气的需求，加重了局部炎性反应[21]。
5．其他措施： 重组人生长激素对肠屏障可起到保护作用，增强宿主全身或肠道局部免疫力，危重症患者应用后可促进肠黏膜的再生，维持肠屏障的结构和功能。脱苷脱氨酶抑制剂、维生素C及维生素E等抗自由基的治疗，可防止或减轻肠壁应激造成的过氧化损伤。另外，中药制剂对肠黏膜的保护作用也逐渐被认可。
三、结语 慢重症是ICU及后续慢康复病房面临的挑战，肠屏障的维护应在原发病因解除之后尽早介入。及时有效的液体复苏、早期恢复肠内营养、维持肠道微生态和添加益生菌等措施可保持肠黏膜足够的血流灌注，预防肠腔内环境的紊乱和继发的MODS，从而改善慢重症患者的预后。
参考文献(略)
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