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推荐语 首先来看看临床上我们碰到一些实例。
CASE 1 患者男，46岁，支气管扩张病史9年，患者表现为咳嗽、黄痰、进行性气促，2014年7月1日胸部CT提示左上叶、左舌叶及右下叶背段支扩，有树丫症，但还不算特别严重；一年后，患者因病情加重，复查胸部CT（2015年10月8日）提示支气管扩张的范围和程度明显进展，我们都很吃惊，仅一年的时间就明显进展，到2017年再来时已经出现肺心病，肺动脉高压，II型呼吸衰竭，此时，患者才开始认真接受治疗。
2015年10月8日 2014年7月1日 
CASE 2 23岁，男，从小发病，平时咳嗽、咳大量的黄痰、活动后气促；每年会因急性加重住院2~4次；可以说辗转了全国各家大型医院。但这个病人支扩的特点是先是右上叶支扩，后逐渐进展。  这个病人最后我们筛查的结果是囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）。后来我们按照囊性纤维化治疗，同时给他加重支扩合并感染的治疗，这个病人近1年还没有住过一次院。
所以，慢阻肺和哮喘都有重症，支扩也应有「重症」的说法，虽然目前国际上对它还不像慢阻肺、哮喘一样有很明确的定义，但我们可以看到，国际上对重症支扩还是有一些研究。 比如，目前国际上对支气管扩张分级的标准里就提到了严重级别的支气管扩张： FACED score： 它主要根据肺功能（FEV1）、年龄、铜绿定植、支扩的范围（累及三个肺叶以上）、有没有呼吸困难来评定，根据这些指标进行打分。如果是5到7分，它就定义为重症的支扩。[1] 支扩的严重程度指数（The Bronchiectasis Severity Index，BSI）： 它在预测死亡率、住院率方面准确性更高，所以目前更受推崇，它主要参考的参数有年龄、体重指数、肺功能、既往住院的情况、频繁急性加重的情况、有没有铜绿的定植以及肺部支扩影像（受累的范围），结合这些指标把病人分为高危和低危组。[2] 我们尤其应重视这两种评分里一些需要详细关注的部分。哪些因素会导致支扩病人的预后不好、死亡率更高？ 铜绿的定植 刚才讲到影响支气管扩张病情严重程度和预后的危险因素，两个评分系统里都提到了「铜绿的定植」。[3]
铜绿在支扩里的定植、感染是否需要治疗？ 这是一直被热议的话题，但有一点很明确，囊性纤维化（CF）的支气管扩张的患者只要有铜绿定植或感染，铜绿的根治治疗会给患者带来明显获益。但非囊性纤维化的支气管扩张患者如何合并铜绿定植感染，需不需要做根治治疗呢？目前来讲还有争议，总体倾向性的意见是「首次发现还是需要做根治治疗」。
做根治治疗有何目的？ 这种慢性感染（铜绿或是其他感染）都会导致支扩病人的频繁急性加重、肺功能和生活质量的下降，死亡率的增高。特别是铜绿定植感染的支扩患者，它相比非铜绿定植感染的支扩患者，死亡率增加3倍、急性加重风险增加7倍，同时将来住院的风险也明显增加，因此，正因为铜绿定植感染带来的风险和预后差，所以支扩铜绿定植感染的患者，特别是首次发现的还是建议进行2周的根治治疗。 2 肺功能 支扩本身逐渐发展的自然历程会引起肺功能障碍，它首先会是气道炎症，气道炎症引起肺功能障碍（可能80%是阻塞），而肺功能障碍最终又会引起肺源性心脏病、II型呼衰。另外，如果支扩本身有合并症（如慢阻肺、哮喘），也会出现肺功能的障碍，无论何种情况，只要出现肺功能障碍，就预示着支扩的预后不好。[4]
曾有研究明确提出，肺功能下降（FEV1小于30%）是支扩预后很有价值的预测指标。我们也看看发在欧洲呼吸杂志上的研究：对支气管扩张的病人进行分组，发现影响中度到重度支扩病人死亡率的相关因素主要就是肺功能，其次是铜绿的感染定植 [5]。所以，重度支气管扩张病人肺功能下降、铜绿定植感染时，往往预示着死亡风险会很高，需要我们积极关注。 根据这些，我们自己也提出了一些重症支扩的思考，当然，还要与大家一起做进一步研究：
1、FACED score 5-7分（国际上认可） 2、既往急性加重超过2次（急性加重不代表是住院，有的病人急性加重时也有在门诊治疗） 3、FEV1<> 4、3个或以上叶受累并有铜绿感染定植者 5、MRC呼吸困难评分大于等于4  对于重症支扩的管理，我们分为五部分，包括：1、病因诊断；2、病原学诊断；3、病情严重程度评估；4、合并症的评估；5、拟定合理的治疗方案。 由于时间的关系，我们只讲重症支扩里病因的筛查分布和抗生素治疗两部分。 大部分（50~70%）支气管扩张其实可以找到病因，那我们就要积极进行病因治疗。 目前已知的支气管扩张病因 局限性包括异物；支气管狭窄（例如：右肺中叶综合征）；支气管内肿物；支气管结石症；先天性支气管闭锁。这部分暂就不做为重点讲，因为这部分病人相对来说可能症状轻、很少住院。
弥漫性支扩病因相对比较复杂，主要包括感染后（特别是NTM、诺卡菌和曲霉菌等）；自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、干燥综合征）；纤毛功能障碍；结缔组织病（Mounier Kuhn综合征、马凡综合症、软骨缺乏症）；过敏（变应性支气管肺曲霉菌病）；免疫功能缺陷（免疫球蛋白缺乏症、HIV、Job综合征）；肺部损伤（肺炎、幼年呼吸道感染、误吸、吸入有毒气体）；恶性肿瘤（慢性淋巴细胞性白血病、干细胞移植后导致宿主排斥反应），还有其它少见病因（α-抗糜蛋白酶缺乏症、黄甲综合征、Young氏综合征）。
重症支扩和普通支扩在病因上有什么区别？
01 囊性纤维化 我们做了一些囊性纤维化的筛查，以前我们说中国人群很少有囊性纤维化，其实并不一定，只是我们的研究手段有限。什么支扩的患者需要高度怀疑囊性纤维化？像从小发病；上叶支气管扩张为主的；合并有铜绿或金葡定植；合并ABPA的患者，对这些患者我们需进行汗液氯离子浓度检测，如果阳性，我们就进一步做CFTR基因的检测。 像刚刚讲的全国各级医院到处跑的这位病人，他每年都要住三四次院，最后我们筛查出囊性纤维化，他是典型的中国人囊性纤维化的突变基因——2909 G>A位点突变。
 中国人囊性纤维化的真实发病率并不明确。在广州地区，我们专门针对从小发病的支气管扩张（特别是上叶支扩，或合并ABPA）的患者进行囊性纤维化CF的筛查，目前筛查了132例患者，有5.3%（7例）患者确诊为囊性纤维化，在7例确诊患者中，共有10 种不同的CTRF突变，两例为突变纯合子，其余均为突变复合杂合子。10种突变中的3种为新突变，6种为欧美人群中不常见的突变，且只有一种突变是欧美人群常见的突变类型。中国人CF患者的CFTR的突变谱与欧美有很大的不同；CF的临床表现没有欧美典型，但患者易出现频繁急性加重，反复住院，大于2次/年，按重症支扩的定义，我们筛查的CF患者均属重症支扩。也有研究说，中国人群的这种囊性纤维化的病人症状相对美国或者是欧洲会轻一些。 02 免疫缺陷 体液免疫缺陷占支扩病因比例高达23.7%，主要表现为IgG2亚型比例下降（7.3%）和患者接种流感嗜血杆菌/肺炎链球菌6周后机体无法产生特异性IgG抗体（12.6%），所以表现出反复的感染。同时按重症支扩标准，总IgG/A/M全线降低和sIgG缺乏者大多表现为重症支扩。 03 非结核分枝杆菌（NTM）感染 中叶或舌叶支扩患者中NTM分离率8~12%，常伴有树芽征、薄壁空洞、小结节和条索影，常见于体型较瘦的人群，这部分病因中重症的人群也不少（初步统计为72.3%），对于支扩患者痰中找到抗酸杆菌，且病人没有结核中毒症状的话，那我们需小心是结核还是非结核分枝杆菌造成的感染，就要进一步进行排查。这位病人我们做的痰涂片抗酸是阳性，最后做各种培养明确了他不是结核，而是非结核分枝杆菌。
 总体上，这种支扩合并NTM的话，大部分它还是有一些临床特征的，中叶或舌叶支扩为主；常伴有树芽征、薄壁空洞、小结节和条索影。支扩合并NTM中72.3%表现为重症支扩。
04 诺卡菌感染
 诺卡菌感染常见于免疫功能异常或支扩患者，容易形成肺脓肿和支气管扩张。诺卡菌感染引起支扩多数属重症支扩。患者常反复住院加重，有时没有做一些病原学的筛查的话，用普通的抗感染效果差，像我们这个病人也是前前后后跑了4、5年，一直没有控制好，后来病因明确了后，我们治疗了半年，病人的情况改善的非常不错。
05 反流误吸 常见于鼻咽癌放化疗后或脑血管意外的患者，上肺野无支扩，主要是下肺野见树芽征及支气管扩张。这种支扩患者相对来说重症的会少一些（47%）。
06 风湿病 长期类风关，近5年类风关病情控制不良，并逐渐出现支气管扩张，但这种情况引起的重症也不算多（39%）。
07 纤毛粘液清除系统功能障碍 这也会导致重症支扩，表现为鼻窦炎、支气管扩张等，容易反复感染。
重症支扩中，排在第一位的还是特发，找不到病因的，第二位是感染后的，这里要特别注意特殊病人诊断，像诺卡菌，NTM，长期铜绿定植感染等等，还有免疫缺陷、粘液纤毛清除功能障碍、囊性纤维化等。
支气管扩张治疗的管理 支气管扩张常用的治疗手段包括抗生素治疗、抗炎治疗、促进气道分泌物排出、支气管舒张剂。 我们重点要讲抗生素治疗 [6] 在一项于香港地区开展的，关于吸入氟替卡松治疗支气管扩张的研究中，基线痰培养结果显示致病菌中最常见的铜绿假单胞菌，其次为流感嗜血杆菌。这一发现提示了细菌谱分布特点可能存在地区差异。[7] 重症支扩的病人中铜绿的定植或感染比例更高，有的报道显示可以达到90%，甚至百分之百！
抗生素治疗方案分为短期和长期，英国胸科协会指南明确提出，每年急性加重3次或以上重症支扩病人，我们更多是需要长期的治疗，长期抗生素的治疗又可以分为口服和吸入。
所有的治疗方案，不管是吸入还是口服的大环内酯类抗生素，最后得出的结论都是：半年或者一年的治疗方案可以减少患者咳嗽、咳痰症状，减少痰量及痰中细菌的菌落数；减少急性加重（这也是终极目标）；改善生活质量。所以，目前重症支扩提倡长期吸入或口服抗生素的治疗方案。
例如，长期的阿奇霉素对支扩急性加重的影响 [8]，它使用的方案是一周用三次，一次500毫克，跟对照组进行对比，阿奇霉素的治疗组的这种急性加重是明显低过对照组的。
当然它也有些副作用，这我们就要提前预防。对于这种重症的支扩，特别是一年急性加重超过三次的，我们首先还是要尽快搞清楚病因，其次是明确病原体 [9]，再尽可能去改善患者的气道清除能力，进行排痰的治疗，然后根据有没有铜绿的定植、感染来制定治疗方案，如有铜绿的定植、感染，首先要有两周的铜绿根治治疗，接下来再三个月到一年的长期口服或者吸入抗生素，这是对我们重症支扩的病人基本的治疗方案。
参考文献 （可上下滑动浏览） [1] Martinez-Garcia MA, et al. Multidimensional approach to non-cystic fibrosis bronchiectasis: the FACED score. Eur Respir J 2014: 43; 1357–1367. [2] Chalmers JD, et al. The Bronchiectasis Severity Index: an international derivation and validation study. Am J Respir Crit Care Med 2014 [3] Finch S, et al. A comprehensive analysis of the impact of Pseudomonas aeruginosa colonization on prognosis in adult bronchiectasis. Ann Am Thorac Soc 2015; 12: 1602–1611. [4] Chalmers JD, Goeminne P, Aliberti S, et al. The bronchiectasis severity index. An international derivation and validation study. Am J Respir Crit Care Med 2014; 189: 576–585. [5] Loebinger MR, Wells AU, Hansell DM, et al. Mortality in bronchiectasis: a long-term study assessing the factors influencing survival. Eur Respir J 2009; 34: 843–849. [6] Pasteur MC, Bilton D, Hill AT, et al. British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis. Thorax 2010;65:i1–158 [7] Tsang KW, et al. Thorax. 2005,60:239-43 [8] Charles S. Haworth, Diana Bilton, J. Stuart Elborn. Long-term macrolide maintenance therapy in non-CF bronchiectasis: Evidence and questions. Respiratory Medicine (2014) 108, 1397-1408. [9] Polverino E, Goeminne PC, McDonnell MJ, et al. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis. Eur Respir J 2017; 50: 1700629 作者介绍 程璘令 广州呼吸健康研究院教授、主任医师；中国医师协会呼吸分会感染学组委员；广东省医师协会呼吸科医师分会慢性气道疾病专业组委员；广东省医学会循证医学专业常委；中国药理学会化疗药理学专业委员；美国国立健康研究院医学博士后；美国胸科协会会员；《实用医学杂志》编委。 |
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