中国人群弥漫大B细胞淋巴瘤的特点

中国人群弥漫大B细胞淋巴瘤的特点

肿瘤医学论坛精华荟 2018-05-30 10:00:00

作者：张倩，段山

单位：深圳市人口和计划生育科学研究所医学遗传学、实验室深圳市出生缺陷干预工程技术研究中心

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的一个类型，现多采用基因表达谱和免疫组织化学相结合的方法，将其分为生发中心B细胞样（GCB）、激活B细胞样和未分类的DLBCL3种免疫学亚型。而临床上多根据Hans法和Choi法对DLBCL的免疫学亚型进行诊断，将其进一步归类为GCB和non-GCB两个免疫学亚型，并且这两个亚型在国内和国外人群中存在显著差异。现对近年来国内和国外人群DLBCL的差异研究作一综述。

中国人群DLBCL的临床特点

1.DLBCL的免疫学亚型分布特点

2012年，李小秋等对国内来自24家有代表性的医学机构的10002例淋巴瘤病例进行统计分析后发现，我国人群的DLBCL占B细胞NHL亚型的50.18%，占所有淋巴瘤类型的33.27%，该比例略高于西方国家的统计结果。2013年，赵伟等将实验数据与来自西方国家的114例原发DLBCL免疫分型结果相比较，发现中国人组GCB型分布显著低于西方人组（33%：53%，P＜0.001）；而中国人组non-GCB型分布则显著高于西方人组（67%：47%，P＜0.05）。Shiozawa等也发现了类似的现象，采用免疫组织化学实验技术并参考Hans法对248例DLBCL患者进行分型，结果显示有29%的患者为GCB亚型，71%的患者为non-GCB亚型。亚洲国家的GCB亚型占DLBCL的31%，中国和韩国的GCB亚型比例均在31%～42%之间，但西方国家的占比是50%，统计后发现亚洲国家的GCB发生率显著小于西方国家（P＜0.001）。另有研究比较了124例来自中国和114例来自西方各国样本的免疫学分型，发现中国人群的non-GCB亚型显著高于GCB亚型（P＜0.001）；而西方人群的non-GCB亚型和GCB亚型分布差异没有统计学意义（P＞0.05）。由此可见，中国人群的DLBCL免疫亚型分布与西方国家人群不同。

2.DLBCL的预后特点

纵观DLBCL的治疗史，在利妥昔单抗用于临床治疗之前，标准的一线治疗方案多采用CHOP方案（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）等，然而会有超过50%的患者出现耐药或者复发的现象。1997年经美国食品和药物管理局批准，利妥昔单抗开始用于临床治疗，从此进入了利妥昔单抗时代。国内外的临床数据均表明，利妥昔单抗联合CHOP（R-CHOP）的治疗方案优于CHOP，且GCB亚型患者的预后普遍优于non-GCB亚型。2012年，Huang等对204例病例进行统计分析，其中107例CHOP治疗、97例R-CHOP治疗，结果显示在non-GCB亚型病例中，R-CHOP治疗组的5年总生存率比CHOP治疗组有显著提高（61.2%：40.9%，P＝0.039）。但是，西方国家的non-GCB亚型患者接受R-CHOP治疗与CHOP治疗后差异无统计学意义，5年总生存率基本处于15%～20%。

一项回顾性研究分析了2008—2012年就诊于山东大学齐鲁医院的73例DLBCL病例。所有患者均应用R-CHOP方案治疗，通过统计分析发现，女性和男性患者的有效率差异无统计学意义（P＞0.05）。所以该研究认为性别是否为影响R-CHOP药物治疗DLBCL患者效果的影响因素仍有待于进一步研究。另有研究对79例DLBCL的相对mRNA表达量进行分析，发现不同性别患者mRNA表达量差异无统计学意义（P＞0.05）。然而，Yellu等回顾性分析了2004年1月—2014年10月就诊于美国辛辛那提大学的122例DLBCL病例，在对这些接受R-CHOP治疗的病例进行统计分析后发现，男性和女性的死亡率分别为26.67%和19.05%，差异有统计学意义（P＜0.001）。Beheshti等检索了癌症基因组图谱的全球转录组DLBCL数据库，并经系统的生物信息学方法进行了分析，发现年龄较大的女性DLBCL进展时间比年龄较大的男性更短。根据上述报道可知，中国人群的性别因素对DLBCL的治疗效果影响不大，而国外的研究结果却显示性别是预后的影响因素。

在年龄分界上，尽管国内外多采用国际预后指数（IPI）评分系统，以60岁为界。但是，傅志英等对1995年1月—2008年12月就诊于北京大学肿瘤医院的525例DLBCL病例进行预后影响因素分析发现，中国人群DLBCL患者的年龄分界与IPI评分系统相比，下移到50岁，傅志英等推测这是因为IPI系统的全部数据多来源于西方国家，而该系统在中国患者中的适用性仍需要进一步的研究。

推测临床上的这些差异主要和中西方人群不同的遗传背景有关；其次是与中国医疗诊断技术的不断改进和中国经济处于高速发展阶段有关，由于国内的病理诊断、流式细胞术和芯片分析等诊疗技术的优化，避免了漏诊、误诊的现象，使得确诊率有所上升；同时，国内经济的飞速发展带来了较为完善的医疗保险制度，主动就医的人数在逐年增加，但也带来了环境的污染问题，都有可能使DLBCL患病率有所增加。

中国人DLBCL的遗传学特点

DLBCL是一种高度异质性疾病，这种异质性不仅体现在生理学、病理学亚群上，还有遗传学层面的异质性。但是至今，国内外关于该层面的研究多集中于DLBCL各个亚型间不同的分子生物学机制及其相关信号通路，关于不同人群之间遗传机制差异的报道则较少。

1.DLBCL的染色体特点

一项研究比较了中国人群和美国人群DLBCL染色体的不平衡改变，结果显示，中国人染色体的获得和缺失频率≥10%，且两个人群存在差异的染色体有1ｑ＋、3ｑ＋、6P＋、7P＋、7ｑ＋、11ｑ＋、12＋；中国人群获得1ｑ21～ｑ42、3、3P21～P25、3ｑ21～ｑｔｅｒ、7P10～P15、7ｑ11.2～ｑ22、18、19ｑ12～ｑｔｅｒ染色体和缺失Ｙ染色体的频率更高（P＜0.05）。中国人群GCB亚型比non-GCB亚型更高频地获得1ｑ41～ｑｔｅｒ和11ｑ13～ｑ14染色体（P＜0.05），而美国人群中，GCB亚型比non-GCB亚型更高频地获得7、12染色体和缺失17P11.2～P13染色体（P＜0.05），且中国人GCB亚型获得1ｑ22～ｑｔｅｒ和11ｑ13～ｑ21染色体的频率比美国人更高（P＜0.05）；发生在中国人群中的染色体3ｑ27、1ｑ21、11ｑ13、4ｑ21、7ｑ32和19ｑ13.4断裂点（P＜0.05）和ｔ（3；14）（ｑ27；ｑ32）易位（P＜0.001）的频率高于美国人群，而18ｑ21断裂点（P＜0.001）和ｔ（14；18）（ｑ32；ｑ21）易位（P＜0.001）的频率却低于美国人群；中国人群的B淋巴细胞瘤2（BＣＬ2）阳性率显著高于西方人群（P＝0.005），且BＣＬ2蛋白表达主要与染色体18、18ｑ和3、3ｑ的获得有关，这与西方人群因为ｔ（14；18）的易位而表达BＣＬ2蛋白的机制不同。另有研究表明，GCB亚型和ｔ（14；18）易位密切相关，所以中国人群低频率地发生ｔ（14；18）易位也解释了为什么中国人群的GCB亚型较低。Weitmann等发现ｔ（14；18）易位的发生率在50～59岁的女性中较高，而低于或高于这个年龄范围的女性ｔ（14；18）易位的发生率较低。由此可见，中西方DLBCL人群染色体发生断裂和易位的位置及概率均有差异。

2.DLBCL相关基因突变的特点

近年来，随着国内第二代测序技术的迅速发展，有研究团队利用第二代测序技术对31例中国人群DLBCL样本进行全外显子组测序，其中23例为初诊肿瘤样本而8例为复发肿瘤样本，发现至少在4个样本中有非沉默突变基因，其中包括TMSB4X、DCDC5、IGLL5、SLITRK3；而且在3个样本中发现了新的非同义突变，包括基因LYN，LYN突变大多影响它的激酶结构域和产生终止子导致翻译提前终止；该研究继续将样本增加到136例（包括之前的31例）后进行Sanger测序分析，发现中国人群中CD70的非沉默突变发生率是最高的，且新发现的TMSB4X基因也存在相当高的突变率，该基因的非沉默突变可能是由DLBCL患者的异常体细胞高频突变所导致。该研究除了发现和之前报道相一致的突变基因B2M、MYD88、PIM1、BTG1、BTG2、TP53和CD79B外，还发现了突变基因UBE2A和CXCR4。此外，Bassig等在分析和患DLBCL风险有关的单核苷酸多态性（SNP）时发现，东亚人群（包括中国）PVT1 rs13255292、CD86 rs2681416和HLA-B rs2523607的最小等位基因频率比欧洲人群低，推测这可能是导致两个人群对DLBCL易感性不同的原因，反映了不同人群的基因结构存在差异。另外，Yang等基于中国汉族人群的两个中心病例对照研究和Meta分析发现，独立病例样本存在肿瘤坏死因子α（TNF-α）基因的308Ａ等位基因会显著增加患DLBCL的风险（P＜0.05），说明在汉族人群中TNF-α基因的多态性和DLBCL的发生有关。最近，一项病例对照研究分析了中国人群中某些免疫调节基因的SNP和NHL风险的相关性，发现白细胞介素（IL）10 rs1800893的每低频等位基因比值比为2.64，95%可信区间（95%CI）为1.75～3.98；IL-1RN rs4251961的每低频等位基因比值比为 2.67，95%CI为1.72～4.16；TNF-α rs1800630的每低频等位基因比值比为1.80，95%CI为1.24～2.63；TNF-α rs2229094的每低频等位基因比值比为1.55，95%CI为1.02～2.37，该研究不仅填补了针对中国人群的、与NHL风险相关的免疫调节基因SNP的研究空白，还与此前在欧洲人种发现的SNP有所不同。而且值得注意的是，除了上述SNP外还有TNF-αrs10419811也与DLBCL的风险相关（每低频等位基因比值比为1.73，95%CI为1.14～2.60）。从以上报道可以看出，中国人群中与DLBCL相关的基因及其SNP发生频率均具有其独特性，这也可能是造成中西方人群DLBCL临床表现出现差异的主要原因之一。因此，为了获得更有针对性的治疗方案，国内的临床工作者需要根据中国人群DLBCL的遗传学特点来制定或者选择治疗方案。

结语

我国和西方国家人群的DLBCL存在明显的差异，造成不同人群DLBCL这些临床和遗传学差异的原因可能与不同的遗传背景、经济发展程度和环境污染等因素有关。此外，目前的进展多局限于病例报告或基础性研究，而结合临床诊疗的分析研究还较为缺乏。近年来，随着精准医疗概念的提出和发展，结合中国人遗传背景特征的个体化诊疗将是未来DLBCL临床实践的重要方向。