导语：在饮食和运动不能使血糖控制达标时，通常应用降糖药物治疗，口服降糖药是其中很常用的，也是很重要的治疗方式，且每种降糖药物各有特点， 临床该如何应用口服降糖药？
2018年8月1日《亚宝e课e享》栏目特邀华中科技大学附属同济医院内分泌科主任——余学锋教授针对口服降糖药的使用及注意事项相关内容进行了授课，现整理讲课内容如下：
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口服降糖药的临床应用 来自力舒抗氧频道 00:00 24:18
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第一部分：口服降糖药与T2DM降糖治疗的关系
2013CDS指南强调在生活方式干预的基础上，如果单纯的生活方式不能使血糖控制达标，应开始单药治疗，糖尿病的起始治疗一般是从口服降糖药开始。
值得注意的是，2017CDS指南修改了13年指南说一线用药、二线用药、三线用药，而采用的是单药治疗、二联治疗、三联治疗说法。
为什么会出现这个区分？
因为糖尿病的治疗是一个非常个体化的治疗方式，用单药治疗、二联治疗、三联治疗的说法更准确，目前指南的推荐药适应的人群更为广泛，更适合患者个体化治疗。
第二部分：常见口服降糖药物特点概览
1、二甲双胍
2型糖尿病药物治疗的首选药是二甲双胍，其主要特点是减少肝糖输出，以降低空腹血糖，促进外周组织对葡萄糖的摄取，改善外周胰岛素抵抗。
二甲双胍这个药降糖属于口服降糖最强的，降糖力度较大，范围在1%-1.5%，单独使用不导致低血糖，有体重和心血管额外获益的优点。副作用主要是胃肠道反应、乳酸酸中毒。禁忌证有慢性肾脏病、缺氧、脱水等。
2、磺脲类
磺脲类药物主要有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、格列喹酮。通过关闭β细胞膜上的KATP通道，促进胰岛素分泌起到降糖的作用。降糖力度大，范围一般在1%-1.5%，有低血糖、体重增加副作用，因为凡是促进胰岛素分泌的，不可避免都会增加体重。
3、α-糖苷酶抑制剂
α-糖苷酶抑制剂用得最多的是阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖。其作用机制是抑制肠道α-糖苷酶，有单独使用不发生低血糖、老年患者也可安全使用的优点。但有HbA1c功效温和胃肠道反应的风险。
4、噻唑烷二酮类（TZDs）
噻唑烷二酮类药物主要有吡格列酮、罗格列酮，其作用机制是激活PPAR-γ，从而增加胰岛素敏感性。有无低血糖、耐久性良好的优点，但存在体重增加、水肿/心力衰竭 /骨折等风险。
5、格列奈类
格列奈类药物有：瑞格列奈、那格列奈。其作用机制是关闭β细胞膜上的KATP通道，促进胰岛素分泌。有剂量灵活、起效迅速、降低餐后血糖波动的优点。但存在低血糖风险、体重增加、半衰期短，剂量变换频繁的问题。
6、DPP-4抑制剂
DPP-4抑制剂主要有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、 利格列汀、阿格列汀。其作用机制是抑制DPP-4酶的活性，增加GLP-1、GIP的浓度，有无低血糖、体重中性的优点。但降糖力度较低，在0.4%-0.9%范围、存在出现血管性水肿/荨麻疹及其他免疫介导性皮肤病、急性胰腺炎、心力衰竭住院率的风险。
7、SGLT-2抑制剂
SGLT-2抑制剂主要有坎格列净、达格列净、恩格列净。其作用机制降低肾脏的葡萄糖排泄阈值。有无低血糖、减轻体重、降低血压、作用于2型糖尿病各阶段的优点。但降糖力度较低，范围在0.5%-1.0%、有泌尿生殖系统感染、多尿症、体液不足、低血压、头晕的风险。
第三部分：常见口服降糖药物特点分析
1、二甲双胍——2型糖尿病治疗首选药物
2 型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍。若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗者可选择α-糖苷酶抑制剂或胰岛素。如单独使用二甲双胍治疗而血糖仍未达标，则可进行二联治疗，加用胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4 抑制剂、TZDs、SGLT2 抑制剂。三联治疗：上述不同机制的降糖药物可以三种药物联合使用。如三联治疗控制血糖仍不达标，则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素或每日多次预混胰岛素）。采用多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂。
2、二甲双胍对肝功能有损害吗？
1）二甲双胍不经过肝脏代谢，但指南建议，严重肝功能不全者应避免使用。
严重的肝功能不全的患者在乳酸的代谢中，其清除能力因肝功能受损，患者乳酸清除能力明显降低，这样可能造成乳酸水平的增高，甚至出现乳酸性酸中毒。
一般转氨酶的水平超过3倍正常上限，或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍，如果血清转氨酶轻度升高的患者，可以在密切监测肝功能使用二甲双胍。
注意：肝功能不全为乳酸性酸中毒诱因之一！
肝功能不全实际是造成乳酸性酸中毒很重要的原因，因为乳酸是糖酵解的产物，糖酵解的过程主要都是在肝脏进行，所以肝功能受损肯定会造成乳酸代谢问题。
2）在特殊人群中，使用了二甲双胍会不会使肝功能损害加重？
二甲双胍可以改善非酒精性脂肪肝的胰岛素抵抗，能增加外周胰岛素敏感性，能够调节血脂，特别是减轻非酒精性脂肪肝的肝损害。二甲双胍即使在特殊人群中使用，也不导致肝功能进一步损害！
如果肝功能明显受损，已经明显不适合使用二甲双胍的情况下，建议不要给患者使用二甲双胍。
3）二甲双胍伤不伤肾？
肾脏出现明显的蛋白尿，能不能用二甲双胍？
当然可以！
实际上患者能否使用二甲双胍，主要看的指标是肾小球滤过率的水平，而不是看患者是否有蛋白尿。
所以，在合适范围，使用二甲双胍没有问题，二甲双胍不导致肾脏损害！
4）二甲双胍在使用过程中，会不会导致肾功能进行性下降？
二甲双胍不导致肾功能进行性下降！二甲双胍相比磺脲类，起始二甲双胍治疗肾功能下降和死亡风险显著降低，且独立于BMI、SBP和血糖控制。
3、二甲双胍在肝肾功能不全患者中的应用共识
1）在2016年《二甲双胍临床应用专家共识》中的推荐意见：
二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性；肝功能受损会限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用二甲双胍；
2）通过估算肾小球滤过率(eGFR)水平调整用药：
无需调整剂量：eGFR≥60ml/(min·1.73m2)
减量：eGFR在45~59ml/(min·1.73m2)之间
禁用：eGFR<45ml>
3）2016年ADA
起始二甲双胍患者：
eGFR<30ml min·1.73m2)="" ,="">
若eGFR在30-45ml/(min·1.73m2)之间， 不推荐使用二甲双胍
既往使用二甲双胍患者；
若eGFR<30ml min·1.73m2)="" ,="">
若eGFR<45ml min·1.73m2)="">
4、二甲双胍会造成乳酸酸中毒吗？
2014年，JAMA系统分析：使用二甲双胍不增加糖尿病患者的乳酸酸中毒风险，并且建议肾功能受损[eGFR<45ml>
5、心力衰竭患者不能用二甲双胍？
二甲双胍可以降低心衰风险，改善心衰患者的生存率。值得提醒的是：需要药物治疗的充血性心力衰竭是二甲双胍使用的禁忌证！
6、偏瘦或体重正常患者不能用二甲双胍？
大家比较关注的问题：在偏瘦的或者体重正常的患者使用二甲双胍，会不会使得患者体重下降比较明显？
纪立农医生研究表明：二甲双胍对于不同BMI患者可全面减轻体重，且不具有过度减重风险。所以，二甲双胍不明显影响体重！
7、二甲双胍的胃肠道反应与剂量有关？
胃肠道不良反应是二甲双胍比较突出的问题，在患者剂量超过1000mg/d，胃肠道反应开始出现，那么，在患者剂量超过1000mg/d与胃肠道反应发生率没有很明显的关系。
所以，1000~2500mg/d二甲双胍的胃肠道副作用大致相同，无量-效关系！
在这个情况下二甲双胍怎么使用？
建议：
小剂量开始，逐渐增加剂量是减少治疗初期不良反应发生的有效方法；
增加二甲双胍剂量后发生严重胃肠道反应，可以降至之前较低的剂量，耐受后可再尝试增大剂量；缓释制剂也可减少患者的胃肠道症状；二甲双胍的最佳有效剂量为2000mg/d；
8、其他注意事项
1）老年患者使用二甲双胍需定期监测肾功能（3～6个月1次）；
2）可用于10岁及以上T2DM的儿童和青少年，最高剂量不超过2000mg/d；
3）2017年ADA指南建议在长期使用二甲双胍治疗同时补充Vit B12以预防其缺乏。
4）禁忌证：
1）造成组织缺氧的疾病，例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死、休克；
2）严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压等；
3）急性或慢性代谢性酸中毒；
4）接受血管内注射碘化造影剂者，可暂时停用本品；
5）维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。
1、常用磺脲类药物的分类
1）短效制剂：作用时间较短，适用于以餐后血糖升高为主的患者，需每日3次给药；如，格列喹酮、格列吡嗪。
2）中、长效制剂：作用时间较长，适用于空腹血糖升高为主的患者或空腹、餐后血糖均高者，每日给药1-2给药。如，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释片、格列齐特、格列齐特缓释片。
2、所有磺脲类药物的低血糖风险都一样？
不同磺脲类低血糖发生率不同，新型磺脲类药物（SU）及缓释剂型低血糖发生率相对较低，目前临床使用的SU中，格列本脲导致低血糖的发生风险最高。
3、磺脲类加速β细胞功能衰退？
有一个鞭打病牛的说法，用磺脲类药物使得已经受损的β细胞过度的分泌胰岛素，最后造成β细胞功能的衰竭，实际上这个说法不成立！
为什么？实际上每一个药物长时间使用之后，效率都会下降。
多项大型研究证实：SU治疗不会加速β细胞功能的衰退！
4、磺脲类会增加心血管风险？
磺脲类会增加心血管风险，实际上在这方面没有定论，迄今为止，没有一个专门针对磺脲类药物和心血管风险之间的研究，基本上都是回顾性的队列研究、荟萃分析等等，那么在这样一个情况下，实际上提出的证据是不够的，尚未见以心血管安全为研究终点的磺脲类降糖药临床研究，所以，磺脲类降糖药的心血管安全性尚存争论。
5、常见磺脲类药物的用法
注意：
1）宜从小剂量开始，严密监测血糖变化，根据血糖逐步调整至合适剂量，将低血糖的发生风险降至最小；
2）任何一种磺脲类药物（SU）的每日用量不应超过其最大用量。
6、注意事项
在联合用药时，需要的注意事项：
1）一般情况下，不建议SU与胰岛素联合使用；
2）尚存胰岛素分泌功能的T2DM患者，可考虑SU联合基础胰岛素治疗，但需要特别注意体重增加和低血糖
3）磺脲类药物和格列奈类作用机制相似，不能联用
4）磺脲类药物可与二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、TZDs、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂联用
5）若患者既往有严重低血糖史、预期生存期较短、或合并其他严重疾病，如果需要联合SU治疗，宜选择降糖作用较温和、作用时间较短、低血糖风险小的SU，避免使用格列本脲
禁忌证：
1）重度肝功能不全为禁忌证；
2）伴有肝性脑病、腹水或凝血障碍的失代偿肝硬化患者，禁用；
3）若>ALT 8～10倍参考值上限或者ALT>3倍参考值上限且血清总胆红素(TBIL)>2倍参考值上限，禁用；
6、肾功能不全时如何使用磺脲类药物？
肾功能不全时，磺脲类药物怎么样？尽管在肾功能不全有不同的划分，一定要以安全为主，不要在肾功能非常不好的人群中，强行用磺脲类药物或者口服药，一般这种情况已使用胰岛素为主，如果患者不愿意使用胰岛素或者用胰岛素有其他的问题，这个时候再选用磺脲类药物，一般使用格列齐特、格列吡嗪较多。
1、α-糖苷酶抑制剂的用法用量
α-糖苷酶抑制剂主要在肠道局部发挥作用、排泄，仅有很少量（1%～2%）被肠道吸收入血，一般对肝肾功能无影响，已合并轻、中度肝肾功能不全者可以服用。
个别药物偶尔出现伴随黄疸、GOT、GPT 上升等的严重肝功能障碍（不到 0.1%），在医生的指导下停药或对症处理后即可恢复正常。
2、α-糖苷酶抑制剂的心血管研究
1）阿卡波糖降低高血压、心肌梗死及任一心血管事件风险；
2）在冠心病伴IGT人群中，阿卡波糖不影响再发心血管事件风险，且有减少心血管死亡的趋势,在生活方式干预基础上，阿卡波糖进一步显著降低新发糖尿病风险(18%)。
3、α-糖苷酶抑制剂的禁忌证
1）对于糖苷酶抑制剂和/或非活性成分过敏者；
2）有明显消化道和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者禁用；
3）患有由于肠胀气而可能恶化的疾患（如Roemheld综合征，严重的疝气，肠梗阻和肠溃疡）的患者禁用；
4）严重肾功能损害（肌酐清除率<25ml>
4、注意事项
1）从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法；
2）如发生低血糖，应静注或口服葡萄糖治疗，服用蔗糖或一般甜食无效；
3）对于以蛋白质和脂肪饮食为主引起的餐后血糖升高，AGI 类药物挥不了作用；
4）伏格列波糖、米格列醇只需要进餐时整片吞服即可，所以牙口不好、不便咀嚼老年人可以选择伏格列波糖、米格列醇；
5）泻药和止泻药、肠道吸附剂，助消化药的酶制剂，抗酸药及考来烯胺等可以削弱 AGI 类药物的疗效，如果要用这些药，最好换一种降糖药。
1、噻唑烷二酮类——增加心血管风险？
2007年，新英格兰杂志发表了一篇荟萃分析，研究结果显示罗格列酮治疗与患者心肌梗死和心血管死亡风险增加相关。
2013年7月，Circulation发表 研究报告，在对BARI 2D临床试验数据进行的因果分析中，罗格列酮用药超过5年的患者与不服用任何噻唑烷二酮类药物的患者相比，二者死亡的风险相等，而且这款药物似乎还能明显降低心肌梗死和中风的复合死亡风险。
关于罗格列酮对死亡事件和严重心血管事件的长期影响尚未可知，仍须经过详细研究设计的大型随机试验进行验证。
噻唑烷二酮类是否增加心血管风险？现在的结论是否定的。
2、注意事项
1）肾衰时的代谢不受影响，但是因为水钠潴留，增加心衰风险；
2）无胰岛素存在时,不具备降糖作用，故不用于T1DM患者；
3）不增加胰岛素生成，单用不引起低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时，可增加低血糖发生的风险；
4）与其他降糖药合用可进一步改善血糖控制；
5）体重增加和水肿是常见的不良反应，在与胰岛素联用时更明显；
6）心力衰竭、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍及严重骨折疏松和骨折病史者，禁用。
1、常见格列奈类药物的用法
1）格列奈类药物必须在有一定胰岛素分泌功能时才能使用，否则使用无效进餐服用；
2）对药物的活性成分或任何赋型剂过敏者、T1DM、糖尿病酮症酸中毒、妊娠和哺乳妇女及儿童、严重肝功能不全的患者禁用；
3）瑞格列奈、那格列奈在肾功能不全各期，无需调整剂量。
2、注意事项
起效快，作用时间短，需进餐服药，不进餐不服药！
1、DPP-4抑制剂心血管安全性研究概要
2、注意事项
关节疼痛： 在2015年8月28日，FDA就发出警告称多种DPP-4抑制剂（包括西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀）可能会导致患者严重的关节疼痛，时间可能出现在患者服用的第一天或数年之后不等。
患者在停用DPP-4抑制剂后一个月左右症状即可消失，但在换了一种DPP-4抑制剂后，关节疼痛甚至可能会加重。
心力衰竭 ：FDA在公告中写道：医务人员在发现患者出现心衰症状时，应当考虑停止使用沙格列汀和阿格列汀，同时继续密切监测糖尿病患者的血糖水平。如果病人的血糖水平控制不佳，应考虑换用其他降糖药。
急性胰腺炎：2015年世界糖尿病大会，一项新的荟萃分析结果显示，DPP-4抑制剂会轻度增加急性胰腺炎发生风险，且具有显著意义。
1、SGLT-2抑制剂的作用机制
正常状态下：SGLT2可将90%的葡萄糖重吸收入血。
应用SGLT2受体抑制剂后这一途径被阻断，使葡萄糖通过尿液排出体外，从而达到降低血糖的目的。
特点：不依赖于胰岛素
HbA1c下降：0.5%~1.0%
不良作用：泌尿系感染
3、SGLT-2抑制剂的心血管安全性
3、注意事项
明确的不良反应是泌尿生殖系统感染！
2017年5月FDA发布坎格列净骨折及下肢截肢风险方面的黑框警告，此次黑框警告的发布是去年警告的升级，去年相关的警告的提出主要基于CANVAS研究。
基于CANVAS和CANVAS-R两项临床试验的最终结果显示，与安慰剂组相比，接受坎格列净治疗的参与者下肢截肢风险高2倍。
急性肾损伤：FDA 2016年7月15号在坎格列净、达格列净药品标签上添加警告，提示达格列净、坎格列净可导致急性肾损伤。提示使用时需避免肾脏损伤危险因素： 如低血容量状态、充血性心衰、利尿剂、降压药物等。
正常血糖性酮症酸中毒：2015年6月，FDA发布了SGLT-2i可能导致需住院治疗的DKA的警告，涉及药物包括所有三种SGLT2i 抑制剂及其复合制剂。SGLT-2i也不应用于外科手术患者或严重疾病患者。
本文整理自：华中科技大学附属同济医院内分泌科主任——余学锋教授《口服降糖药的临床应用》直播讲座
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