NCCN前列腺癌临床实践指南2017.2版（3）

赵薇52wajt9u6v 2018-08-10

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手术原则(PROS-E)

盆腔淋巴结切除术

●扩大PLND发现转移的可能性大约是局限PLND的两倍。扩大PLND能够给出更为完整的分期，可能治愈一些存在微小转移病变的患者，因此在实施PLND时首选扩大PLND。

●扩大PLND手术包括切除所有带淋巴结的组织，其区域边界前为髂外静脉，侧为盆腔侧壁，中为膀胱壁，后为盆腔底部，远侧为库柏氏韧带，近侧为髂内动脉。

●列线图显示的淋巴结转移可能性<2%的患者可不实施PLND，虽然这样会遗漏一些存在淋巴结转移的患者。

●PLND可安全地采用开放手术、腹腔镜、或机器人技术来完成。

根治性前列腺切除术

●对于存在可完全手术切除的临床局限性前列腺癌、预期寿命≥ 10年，且不存在可能禁忌采取择期手术的严重合并症的患者都适合采用根治性前列腺切除术（RP）。

●患者流量大的医学中心内经验丰富的外科医生通常可提供更好的手术治疗。

●腹腔镜和机器人辅助PR是经常采用的方法。对于经验丰富的医生，这些方法可取得与开放式手术相当的效果。

●RP常出现大量失血，但小心处置背静脉丛和前列腺周边血管可减少出血。

●通过保留超出前列腺尖部的尿道以及避免伤及远端括约肌结构控尿功能，可以减少尿失禁的发生。保留膀胱颈可减少尿失禁风险。吻合口狭窄造成长期尿失禁风险增加。

●术后勃起功能的恢复与RP时年龄、术前勃起功能、以及海绵体神经的保留程度直接相关。利用神经移植物来替代切除的神经并未显示出未来受益。早期恢复勃起功能可能会改善后期恢复。

●补救性RP是EBRT、近距离放疗或冷冻疗法后局部复发但无转移的合适患者的治疗方案；但其并发症发生率（如尿失禁、勃起功能丧失、吻合口狭窄）很高，手术应由在补救性RP方面具有丰富经验的外科医生进行。

雄激素去势治疗原则 (PROS-F)

雄激素去势治疗（ADT，Indrogen Deprivation Therapy）

临床局限性疾病的ADT（PROS-2至PROS-6），生化失败但无转移或未行阉割的转移疾病的ADT（PROS-8至PROS-10）：

●单独的LHRH激动剂

►戈舍瑞林

►组氨瑞林

►亮丙瑞林

►曲普瑞林

●LHRH激动剂（如上）加第一代抗雄激素

►LHRH激动剂加尼鲁米特

►LHRH激动剂加氟他胺

►LHRH激动剂加比卡鲁胺

●LHRH激动剂（如上）加第二代抗雄激素

►LHRH激动剂加恩扎鲁胺

●LHRH拮抗剂

►地加瑞克

M0或M1阉割复发性疾病（PROS-11至PROS-14）的二线激素治疗：

●第一代抗雄激素

►尼鲁米特

►氟他胺

►比卡鲁胺

●第二代抗雄激素

►恩杂鲁胺

●酮康唑

●酮康唑加氢化可的松

●皮质类固醇（氢化可的松，泼尼松，地塞米松）

●DES或其他雌激素

M1阉割复发性疾病的系统治疗（PROS-12至PROS-14）：

●第二代抗雄激素

►恩扎鲁胺（1类证据;如果以前用过阿比特龙治疗是2A类证据）

●雄激素生物合成抑制剂

►阿比特龙泼尼松（1类证据;初始治疗具有内脏转移的疾病或如果先前用过依泽鲁胺治疗是2A类证据）

临床局限性疾病的ADT

●强烈反对在临床试验外用新辅助ADT来替代RP。

●ADT不应作为单一疗法用于临床局限性前列腺癌。

●放疗前、放疗期间以及放疗后实施ADT治疗可延长适合放疗患者的生存期。

●短期（4-6个月）和长期（2-3年）新辅助ADT研究均采用完全雄激素阻断。是否有必要加入抗雄激素仍需要进一步研究。

●到目前为止，在单纯采用高剂量（150mg）抗雄激素比卡鲁胺进行的最大规模的随机临床试验中，疾病的复发时间推迟但生存期没有改善。需要更长期的随访。

●在一项随机临床试验中，PR后淋巴结阳性的患者立即并持续使用ADT比推迟接受ADT更能显著改善总体生存期。因此，这类患者应当考虑立即使用ADT。

●很多连续ADT的副作用随ADT用药时间的推移增加。

用于生化失败但无转移的ADT

●对于PSA水平升高作为唯一癌症证据的患者，其使用ADT的时机受到PSA变化速度、患者焦虑程度、ADT的短期和长期副作用、以及患者潜在并发症的影响。

●这些患者中多数有很好的15年预后，但绝对PSA水平、PSA水平变化速率（PSADT）、以及明确治疗时的初始分期、分级和PSA水平为估计预后的最佳指标。

●较早使用ADT可能优于延迟使用ADT，虽然早期和晚期的定义（即PSA水平为多少）仍存在争议。由于早期使用ADT的益处尚不明确，治疗应个体化直至完成确定的研究。对于PSADT较短（或PSA快速变化）但预期寿命长的患者，应当鼓励其尽早接受ADT治疗。

●一些患者在生化失败后适合补救治疗, 包括手术失败后的放疗、根治性前列腺切除术、或放疗失败后的冷冻手术。

●PSA倍增时间较长（>12个月）和年龄较大的患者完全适合进行观察。

●选择ADT的患者应考虑间歇性ADT。一项比较间歇性ADT和连续性ADT的三期试验显示，间歇性ADT在生存期上不逊于连续性ADT，而间歇性ADT组具有较好的生活质量。间歇性ADT组中死于前列腺癌的患者比连续性ADT组多7%，但是这被连续性ADT组中更多非前列腺癌死亡所抵消。一项无计划亚组分析显示，连续组中Gleason总分8-10的前列腺癌患者中位总体生存期为8年，比间歇组（6.8年）长14个月。

ADT用于转移性病变

●ADT是转移性前列腺癌患者的金标准。

●一项三期试验对间歇性ADT和连续性ADT进行了比较，但该研究不能证明生存方面的非劣效性。然而，停止ADT治疗后3个月，间歇性ADT组中对于勃起功能和心理健康的生活质量测量均优于连续性ADT组。

●此外，三项对随机对照试验的荟萃分析未显示出间歇性ADT和连续ADT的生存率之间的差异。

●使用间歇性ADT时，要求密切监测PSA和睾酮水平以及进行影像学检查，尤其是在停止治疗期间，并且患者可能需要在出现疾病进展征兆时转为连续性ADT治疗。

优化ADT

●LHRH激动剂或拮抗剂（药物去势）和双侧睾丸切除术（手术去势）两者同样有效。

●对于存在转移性病变的患者，未证实联合雄激素阻断（药物或手术去势联合一种抗雄激素药物）更优于单纯去势药物。

●对于明显转移且有可能因初期单纯使用 LHRH 激动剂治疗引起睾酮急剧增加而出现相关症状的患者，抗雄激素治疗应当与初始 LHRH 治疗同时开始，或者提前开始，并应当持续这种联合治疗至少 7天。

●抗雄激素单药治疗的有效性似乎不及药物或手术去势，因此不被推荐。

●无临床资料支持使用非那雄胺或度他雄胺联合雄激素阻断。

●对于使用药物或手术去势后没有出现血清睾酮充分抑制（低于50ng/dL）的患者，可考虑采用其它激素治疗（采用雄激素、抗雄激素，或甾体激素），但是临床获益不明。血清睾酮实现“去势”的最佳水平尚未确定。

二线激素治疗

●雄激素受体激活和自分泌/旁分泌雄激素合成是前列腺癌在ADT治疗期间复发（CRPC）的潜在机制。因此，应用附加治疗时，应将睾酮维持在去势水平。

●一旦肿瘤开始对初始ADT治疗耐受，有多种可改善临床获益的治疗方案。根据患者是否具有影像学检查的转移证据，即M0 CRPC（非转移性）对 M1 CRPC（转移性），以及是否存在症状，来确定可供患者采用的选择。

●当患者没有症状或有轻微症状时，给予二线激素治疗，包括加用或改用不同的抗雄激素（氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺），加用肾上腺/旁分泌雄激素合成抑制剂（酮康唑 ± 氢化可的松，阿比特龙强的松），或考虑使用雌激素，如己烯雌酚（DES）。如果在使用阿比特龙期间疾病进展，不应使用酮康唑±氢化可的松。

●DES在任何剂量下都有心血管和血栓栓塞的副作用，但发生频率是剂量和药剂依赖性。 DES应该以1mg / d开始，必要时加量，使血清睾酮达到去势水平（<50ng / dL）。局部或胃肠外给药的其它雌激素副作用可能较少，但数据有限。

●在一项在多西他赛化疗前M1 CRPC情况下进行的随机对照试验中，与单用强的松相比，阿比特龙（每日1000mg，空腹服用）联合低剂量强的松（每次5mg，每日2次）能够改善影像学无进展生存期（rPFS）、至开始化疗的时间、至疼痛出现或恶化的时间和至体能状态下降的时间。总体生存率有改善的趋势。这种情况下阿比特龙强的松的使用为1类推荐。使用阿比特龙时需要监测的副作用包括：高血压、低血钾、周围水肿、心房颤动、充血性心力衰竭、肝损伤和疲劳，以及ADT和长期使用皮质类固醇的已知副作用。

●在一项针对未接受过多西他赛治疗的患者的三期研究中，恩杂鲁胺（160mg/天）治疗得到rPFS和总体生存期的显著改善，恩杂鲁胺在该情况中的使用被列为1类推荐。使用恩杂鲁胺需要长期监测的副作用包括：疲劳、腹泻、潮热、头痛和癫痫（使用恩杂鲁胺的发病率报告为0.9%）。

●阿比特龙和恩杂鲁胺在未曾接受多西他赛治疗情况下的随机临床试验均在M1 CRPC没有症状或轻微症状的患者中进行。相比多西他赛，这些药物在该类患者中的疼痛缓解作用尚不明确。但是，两种药物均对曾接受多西他赛治疗的患者具有姑息性疗效。这种情况下阿比特龙和恩杂鲁胺均被批准使用，并且为1类推荐，这两种药物都适用于不适合使用多西他赛的患者。

●对于多西他赛治疗过的CRPC患者，随机对照临床试验发现恩杂鲁胺和阿比特龙强的松能够延长生存期。因此，每种药物均为1类推荐。

●两项随机临床试验（STRIVE和TERRAIN）显示，在未接受过治疗的CRPC患者，对比比卡鲁胺50 mg / d，恩杂鲁胺160 mg / d改善无病进展期，因此，恩杂鲁胺可能是这类患者的首选。然而，考虑到药物的不同副作用特征和恩扎鲁胺增加的成本，在一些患者中仍然可以考虑比卡鲁胺。

●关于这些药物在多西紫杉醇前或多西他赛后序贯使用，尚缺乏基于证据的指导。

监护/监测

●ADT可产生各种不良影响，包括潮红、性欲减退和勃起功能障碍、阴茎和睾丸萎缩、肌肉萎缩和肌无力、疲劳、抑郁、脱发、骨质疏松、较高的临床骨折发生率、肥胖、胰岛素抵抗、血脂改变以及较高的糖尿病和心血管疾病风险。治疗前应告知患者以及医生这些风险的信息。

●建议按照美国国家骨质疏松症基金会（www.nof.org）对普通人群的指南来筛查和治疗骨质疏松症。国家骨质疏松症基金会指南包括如下各项建议：1)所有50岁以上的男性补充钙（每日1200 mg）和维生素D3（每日800-1000IU），以及2) 当男性髋骨骨折的10年可能性≥3%或严重骨质疏松症相关性骨折的10年可能性≥20%时，便应给予额外治疗。可利用世界卫生组织最近发布的名为FRAX®的算法来评估骨折风险。按照FRAX®算法，ADT应视为引起“继发性骨质疏松症”。增加骨密度（骨折风险的一个信号）的治疗方案包括：地诺单抗（每半年60 mg SQ）、唑来膦酸（每年5 mg静注）和阿屈膦酸盐（每周70 mg口服）。

●对于FRAX®筛查结果显示骨折风险增加的患者，开始治疗前应进行基线DEXA扫描。国际临床骨密度协会建议治疗一年后行一次随访DEXA扫描，尽管对于监测药物治疗有效性的最佳方法尚未有一致性意见。不推荐使用骨代谢的生化标记物监测疗效。25-羟基维生素D的血清水平和每日平均膳食摄入维生素D的量将有助于营养学家制定针对具体患者的维生素D补充方案。当前尚无针对维生素D水平监测频率的指南。但对需要DEXA扫描进行监测的患者，同时检测血清维生素D水平还是有意义的。

●地诺单抗（每半年60 mg SQ）、唑来膦酸（每年60 mg静注）和阿屈膦酸盐（每周70 mg口服）可在ADT治疗前列腺癌期间增加骨矿物质密度（这是骨折风险的指标）。如果绝对骨折风险需要采用药物治疗，建议采用地诺单抗、唑来膦酸或阿屈膦酸盐来治疗。

●建议对接受ADT的男性患者进行筛查和干预，以预防/治疗糖尿病和心血管病。这些疾病常见于老年人中，目前尚不确定接受ADT的患者与普通人群在糖尿病和心血管病的筛查、预防和治疗策略上是否应存在差别。

免疫治疗和化疗原则(PROS-G)

M1阉割-复发性疾病的系统治疗

●化疗

►多西他赛泼尼松 (1类证据；再次使用是2A类证据)

►卡巴他赛泼尼松(用过多西他赛后的患者是1类证据)

●免疫治疗

►Sipuleucel-T (1类证据)

◊仅用于无症状或轻微症状，无肝转移，预期寿命> 6个月，ECOG评分0-1分

●应当鼓励晚期前列腺癌患者参与临床试验并及早转诊到肿瘤科医生处。

●基于ECOG 3805（CHAARTED）试验的结果，大体积、未接受过ADT和转移性病变患者应考虑ADT和多西他赛。在这项研究中，790位患者被随机分配6个周期的多西他赛治疗（75mg/m2），每3周没有用强的松 ADT对比单用ADT。在大体积病变患者（定义为4处或更多处骨转移，包括一处轴外骨骼病变或内脏转移）的多数子集中，观察到总体生存期出现17个月的改善（HR 0.60；P = 0.0006）。使用多西他赛后，PSA反应、至临床进展时间和至复发时间出现改善。6个周期多西他赛不加强的松的毒性包括疲劳、神经病变、口腔炎、腹泻和有或无发热的中性粒细胞减少。白色细胞生长因子的使用应遵循基于中性粒细胞减少发热的NCCN指南。多西他赛不应提供给无转移前列腺癌或小体积转移性前列腺癌患者，因为在ECOG研究或类似欧洲（GETUG-AFU 15）试验中，该亚组的生存期均未出现改善。

●无症状或症状轻微mCRPC患者可以考虑免疫治疗。

►一项3期临床试验表明，Sipuleucel-T可使平均生存期从对照组的21.7个月延长到治疗组的25.8个月，使死亡风险下降22%。

►Sipuleucel-T的耐受性良好，常见的并发症包括畏寒、发热、头痛。

►对于符合以下条件的CRPC患者，可以考虑使用Sipuleucel-T：1类推荐）

◊良好的体能状态（ECOG0-1）

◊估计预期寿命>6个月

◊无肝转移

◊没有症状或有轻微症

●根据在有症状mCRPC患者中进行的3期临床试验的数据，将每3周一次的多西他赛±强的松治疗作为优先考虑的一线化疗选择。在不适合使用以多西他赛为基础的治疗方案的有症状患者中对镭-223进行了研究，结果显示改善患者的总体生存期。研究发现阿比特龙和恩杂鲁胺能够延长多西他赛治疗后进展患者的生存期。米托蒽醌和强的松有可能提供姑息治疗，但还没有被证明能够延长存活期。（见PROS-F，3/4）。

●只有每3周用药一次的多西他赛方案能对改善生存期有益。应当根据对受益和毒性的评估来决定治疗的持续时间。在确定多西他赛化疗方案生存优势的枢纽临床试验中，如果没有出现疾病进展以及禁忌用药的毒性，患者可接受最多10个疗程的治疗。

●基于近期研究结果，考虑到卡巴他赛在mCRPC中的临床活性，不适合多西紫杉醇或不能耐受多西紫杉醇的患者应考虑联用卡巴他赛和强的松。与多西紫杉醇相比，卡巴他赛联用强的松的周围神经病变发生率较低，特别是在20mg / m 2（12％ Vs 25％），可能适用于预先存在轻度周围神经病变的患者。目前的数据不支持卡巴他赛有比多西紫杉醇更好的疗效。

●PSA升高不应当用作疾病进展的唯一标准。有效性评估应当结合临床和影像学标准。

●多西他赛为基础的化疗方案失败时，应鼓励mCRPC患者参与临床试验。然而，一项随机三期临床研究显示，与米托蒽醌加强的松相比，卡巴他赛与强的松一起使用能够延长总体生存期、无进展生存期以及PSA的反应和放疗的有效性，并被FDA批准用于多西他赛治疗后的二线治疗。考虑到该人群中中性粒细胞减少和其它副作用的高风险性，必须选择没有中性粒细胞减少且有足够肝、肾和骨髓功能的患者，同时要考虑预防性注射粒细胞生长因子。

●卡巴他赛 25 mg /m²，联用泼尼松，每3周一次，已经成为多西他赛后的标准治疗，给予或不给予生长因子支持。最近的一项试验（PROSELICA）比较卡巴他赛25 mg /m²每3周和20 mg /m²每3周的给药方案。卡巴他赛20 mg /m²组的毒性较小;粒细胞减少性发热，腹泻和疲劳的频率较低。与25mg / m 2组相比，20mg / m 2卡巴他赛组PSA反应率明显降低，但影像学检查缓解率没有明显降低，无进展生存期和总生存期也没有明显缩短（13.4 Vs 14.5个月）。对于先前尽管使用多西紫杉醇但是疾病仍然进展的mCRPC患者，卡巴他赛起始剂量可以是20mg / m 2或25mg / m 2。卡巴他赛20 mg / m2，与强的松联用被推荐为体质虚弱或不大适合化疗和有粒细胞减少性发热高风险的患者。卡巴他赛25 mg / m 2与强的松联用适用于体质较好，愿意接受更积极治疗的患者。

●对于在之前的多西他赛治疗中未表现出明确进展证据的患者，可尝试再度采用多西他赛进行治疗。

●到目前为止，没有证实任何化疗方案可在卡巴他赛治疗后改善生存期或生活质量，应当鼓励患者参与临床试验。在临床试验中，几种全身性药物显示出姑息和影像学检查获益。

●围绕难治性CRPC超说明书化疗药物使用的治疗决定应基于合并症和功能状态以及知情同意后个体化。

●已经证明联合用药的获益不优于单药序贯治疗，并且联合用药的毒性更高。

●有关生长因子支持的建议，请参阅NCCN骨髓生长因子指南。

●在有骨转移的去势后复发前列腺癌患者中，地诺单抗和唑来膦酸已被证明可以防止疾病相关的骨骼并发症，其中包括骨折、脊髓压迫或骨需要手术或放疗。

►与唑来膦酸相比，地诺单抗被证明在预防骨骼相关事件上有优势。

►药物的选择可能取决于潜在的合并症、患者以前是否用过唑来膦酸、治疗逻辑、

和/或费用的考虑。

◊唑来膦酸静脉滴注，每3-4周一次。剂量取决于每次给药前测定的血清肌酐浓度，剂量必须根据肾功能受损程度调整。肌酐清除率<30mL/min则不建议使用唑来膦酸。

◊地诺单抗是皮下注射给药，每4周一次。虽然不需要肾功能监测，但不建议将地诺单抗用于肌酐清除率<30mL/min的患者。若肌酐清除率<60mL/min，则严重低血钙的风险增加。即使对于肾功能正常的患者，使用地诺单抗者低血钙的发生率是使用唑来膦酸者的两倍，使用地诺单抗的所有患者应定期监测血钙水平，并用维生素D和钙剂治疗。

►两种药物的使用者中均出现颌骨坏死，拔牙、口腔卫生不佳或使用牙科器械的患者的颌骨坏死风险更大。在开始唑来膦酸或地诺单抗治疗前，应推荐患者进行牙科评估。如果需要进行侵入性牙科手术，骨骼靶向的治疗应延迟，直到牙科医师表明患者已从该牙科手术中完全恢复。

►地诺单抗或唑来膦酸治疗的最佳持续时间仍不明。

►地诺单抗用于以前采用唑来膦酸治疗患者的毒性谱不明。

►评估唑来膦酸或地诺单抗在开始ADT的骨转移患者中的作用的临床试验正在进行中。

分期 (ST-1,2)

注：经伊利诺伊州芝加哥市美国癌症联合委员会（AJCC）许可使用。这些信息的原始出处和最初来源是《AJCC癌症分期手册》（AJCC Cancer Staging Manual）第七版（2010年），该书由Springer Science Business Media, LLC（SBM）出版。（关于分期表的完整支持信息和数据，可浏览www.springer.com网站）