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作者：钟桃娟 花兰琪 范大立 刘侃 单位：中国澳门特别行政区镜湖医院心内科 美国哈佛大学麻省总医院超声科 美国加尼福利亚大学戴维斯分校心内科 美国爱荷华大学医学院心内科  Takotsubo综合征（Takotsubo syndrome, TTS）由日本学者Sato等[1]1990年首次报道。TTS是一种由心理或生理应激所诱发，以急性可逆性左心功能不全为主要表现的一组临床症候群[2]。随着临床医生对TTS认识的不断提高，以及各种实时检查技术的应用，世界各地报导TTS的病例越来越多。近年来，随着现代医学器仪和技术的迅速发展，影像学检查在TTS的临床诊断及预后判断中占有愈来愈重要的地位。 1．命名： 全球各地对于TTS的命名多种多样，如左室心尖球形综合征（left ventricular apical ballooning syndrome）、章鱼壶心肌病（Takotsubo cardiomyopathy）、应激性心肌病（stress or stress induced cardiomyopathy）等。由于TTS患者无原发心肌疾患基础，也没有检测出与遗传相关的基因，可完全恢复正常，而且在随访中极少发生心血管不良事件，与原发性心肌病不同，故将它归为心肌病不太恰当。由于大多数医学文献报道和一些注册研究均以Takotsubo命名，加上目前对TTS的诊断以临床观察为主，2016年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）[3]建议统一命名为Takotsubo综合征。 2．流行病学特征： 目前TTS确切的发病率尚不清楚。研究显示[4]，1%~2%疑似急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）患者最终被诊断为TTS。因此，推测TTS实际发病人群可能比报道的病例还多。一项国际TTS注册研究[5]初步结果显示，1 750例TTS患者中有90%为女性，平均年龄为66.8岁。该病多见于绝经后妇女，通常由于应激因素包括急性心理或躯体应激而诱发，如亲友离世、突发灾难、脑部疾患或药物影响等，但有30%~35% TTS患者没有明显诱因[6]。 3．发病机制： TTS确切的病因及发病机制目前尚未阐明，可能参与的机制有：（1）交感神经过度兴奋，儿茶酚胺超负荷导致心肌顿抑；（2）冠状动脉痉挛或发育异常及微血管功能障碍；（3）女性绝经后雌激素缺乏；（4）受损心肌脂肪酸代谢障碍；（5）基因易感性；（6）甲状腺功能亢进等。目前研究[7]认为，交感神经过度兴奋和儿茶酚胺超负荷是发病的重要环节。 4．临床表现： TTS常见表现为突发胸痛、呼吸困难、晕厥等，严重病例可出现恶性室性心律失常、心力衰竭、心原性休克、心脏骤停。TTS急性期心电图检查可显示ST段异常抬高，伴有或不伴有心肌损伤标记物升高，包括肌钙蛋白I（TnI）或肌钙蛋白T（TnT）和肌酸磷化同工酶MB型（CK-MB）等，与ACS酷似，需注意鉴别诊断。TTS主要特征为可逆的心室室壁运动异常而无明显的阻塞性冠状动脉疾病，心室收缩功能可在几天或数周内迅速改善或恢复正常，大部分TTS患者预后良好。若病变一旦累及右心室，患者病情严重、住院时间更长。有报道[8]显示，5%~22%患者痊愈后可再次覆发TTS。一项荟萃分析显示，37个研究2 120例患者的院内死亡率是4.5%[9]。 1．心电图： TTS患者的心电图异常表现多种多样，呈动态变化，其中以ST段抬高及T波倒置最常见。胸前导联ST段抬高多见于TTS急性期，抬高的ST段幅度相对急性前壁心肌梗死较小。心电图表现为：（1）aVR导联ST段压低而V1导联ST段未见明显抬高，有较高的特异度和敏感度[10]；（2）QT间期随着T波倒置加深逐渐延长[11]；（3）病理性Q波较少见，缺乏对应导联改变以及V4~V6导联ST段抬高总和大于V1~V3导联，三者联合诊断的特异度为100%，准确率为91%。有少数TTS患者心电图可无明显改变，也可出现心房颤动、室性心动过速甚至心室颤动。 2．超声心动图： 经胸超声心动图具有价廉、无创、无辐射、可重复及床旁操作等优点，对TTS的诊断起着十分重要作用。TTS患者超声心动图特征性表现为左室心尖部室壁运动异常，呈减弱、消失或矛盾运动，其范围常超出单支冠状动脉供血分布的区域。心尖部呈气球样膨出，基底段代偿性运动增强，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）常明显降低。随着疾病的恢复，LVEF可完全正常。在一项系统回顾分析中，患者入院时LVEF明显下降，接受TTS治疗平均18 d（平均恢复的时间范围为7~37 d，LVEF 20%~49%比恢复后59%~76%）明显改善，提示该指标在监测左心室收缩功能恢复中的作用[12]。TnT或TnI峰值水平与超声心动图测定LVEF的乘积（≥250）最近被用作区分TTS与ST段抬高型心肌梗死的指标，灵敏度和特异度分别为95%和87%[13]。 意大利一项大型队列研究显示[14]，入选TTS患者中病变位于左心室中段有18.1%，基底部有4.8%，右心室受累的发生率为14.5%。Liu和Carhart[15]把这种累及右心室的特殊超声心动图显像命名为'倒置的McConnell征象'（在急性大面积肺栓塞患者中，典型超声心动图显示为右心室心尖部运动增强和基底运动异常称为McConnell征象）。由此可见，TTS患者的病变可出现在左心室中段、基底部、右心室等位置，但以左心室心尖部室壁运动异常多见。 超声心动图可评估心室形态及功能，可动态监测心功能及指导治疗。超声心动图对于TTS患者的管理、危险分层、预后判断、随访和早期发现任何潜在的并发症至关重要。例如左心室流出道血流速度加快，间接反映了由基底段运动增强导致的左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction, LVOTO）。LVOTO明显（心室内压力阶差≥25 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）具有重要的治疗意义，特别是对晚期心力衰竭患者。心原性休克伴有LVOTO的TTS患者应避免使用正性肌力药物和过度脱水，以免加重LVOTO。Parodi等[16]首先描述了可逆性二尖瓣反流及进展的Killip分级在TTS患者中的关系。入院时LVEF和收缩期二尖瓣前叶前向运动（systolic mitral valve anterior motion, SAM）是急性二尖瓣反流的唯一独立预测因子。由于对血流动力学稳定性及其治疗和预后的不良影响，在TTS的早期阶段应排除LVOTO和中度至重度二尖瓣反流，尤其听诊发现有新的杂音出现。广泛心尖部心肌功能障碍和心室收缩期流速降低是血栓形成的诱发因素。有1%~2%TTS患者在发病后2 d内出现附壁或有蒂血栓，其中约1/3患者发生卒中或全身栓塞（肾或下肢栓塞）。意大利网络注册研究[14]显示，LVEF低、E/e'比值升高、可逆性中度至重度二尖瓣反流、年龄≥75岁是主要不良事件（包括急性心力衰竭、心原性休克、心律失常和住院死亡）的独立因素。 有学者提出超声心动图在TTS中的诊断标准[17]为：（1）左心室形态：心尖部呈气球样变，可累及左心室中部或右心室；（2）左心室室壁运动异常呈圆周型图像；（3）检测到前降支远段冠状动脉血流[18]；（4）双心室受累：双心室呈气球样变。超声心动图评估TTS潜在并发症，如LVOTO、中度至重度二尖瓣反流、心室内血栓形成、心脏破裂等。 近年来，随着超声心动图技术的发展，不断有新技术问世，包括斑点追踪成像术[19]和实时三维图像[20]，这些检查为TTS这种独特的疾病提供机制和病理生理学深入理解。 3．冠状动脉造影（coronary angiography,CAG）及左心室造影： 由于TTS早期的急性胸痛和心电图异常表现类似ACS，临床上往往需要通过紧急CAG检查进行早期评估。CAG检查仍然是目前判断是否存在冠状动脉病变的重要方法。大部分TTS患者的CAG检查未发现有意义的冠状动脉狭窄。一旦除外了急性冠状动脉斑块破裂、血栓形成、冠状动脉夹层，若无禁忌证则需要行左心室造影检查,对诊断TTS非常有帮助。左心室造影的特征性表现为心尖部运动减弱或消失并呈球样扩张，基底段代偿性收缩增强，使心尖部形状如气球样，呈'章鱼罐'样改变[21]，这也是TTS的命名由来。根据左心室扩张的部位可分为心尖型、心中型、心底型和局灶型。 临床上高度怀疑TTS，CAG检查发现存在冠心病的患者，应仔细分析CAG及心室造影结果，明确有无心肌收缩及灌注不匹配状态[22]。 4．冠状动脉CT血管成像（coronary computed tomography angiography,CCTA）： CCTA是近几年出现的新技术，具有扫描时间快，图像清晰等特点，目前已被广泛应用于临床。这种评估是侵入性的，从患者手臂静脉注射对比剂之后，利用设备快速扫描成像，可以显示冠状动脉管腔是否存在狭窄或阻塞。有研究显示[23]，TTS患者具有较高的前降支中段肌桥的检出率，与对照组比较差异有统计学意义（CAG：40%比8%，P<0.001;ccta：76%比31%,><> 对于病情稳定、尤其没有胸痛的患者，以及心脏影像学检查异常，如超声心动图提示TTS典型表现，可考虑行CCTA检查。 5．心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）： 磁共振本身具有多种技术优势（特别是组织学定性特征），随着临床医生对CMR检查的重视，临床应用越来越多，从而提高了TTS的诊断水平，在观察相关病理改变及潜在疾病鉴别具有更多优势。CMR电影序列可对心脏全面成像，清楚地显示任何心肌节段的异常。 TTS典型表现为心尖球形扩张合并心尖部局限性室壁运动异常。异常室壁运动范围超出了任何单支冠状动脉供血区域，表现为弥漫或透壁分布的高信号。CMR的T2加权序列[24]可显示出心肌的局部水肿，是心肌急性损伤的特征之一，也是TTS可逆性损伤的病理基础。CMR延迟强化技术可显示心肌纤维化。与急性心肌梗死相比，TTS信号强度较低且范围较小，提示TTS发生心肌明显坏死的概率较低，进一步说明TTS的心肌损伤是一过性、可逆性损伤。 CMR提供三维解剖信息可以将TTS与其他心脏疾病区分开来，并有助于阐明其病因和病理生理。例如，相比于严重心肌损伤如心肌梗死或重症心肌炎所致的左心室功能不全，TTS钆增强延迟显像常呈阴性[25]。因此，CMR在鉴别不同类型的心肌病及心肌炎中发挥重要作用。TTS有多达1/3的患者累及右心室，CMR可准确评估左心室和右心室的区域功能并展示局限性室壁运动异常。CMR通常提供比超声心动图更完整的右心室图像[25]，对于左心室心尖部血栓的检测更为敏感。如果超声心动图像欠清楚，大面积心尖运动消失的患者则可能从CMR中获益[26]。CMR在评估并发症和协助危险分层时也可与超声心动图检查进行互补。 6．放射性核素显像： 单光子发射计算器断层扫描（single photon emission computed tomography, SPECT）和正电子发射断层成像（positron emission tomography, PET）是2种新型的核医学成像技术，能够以图像的方式给出患者生化及生理过程的功能信息，具有重要临床意义、非介入的检测方法。门控SPECT的心室功能具有重要意义，可区别因陈旧性心肌梗死导致的不可逆性（固定性）灌注缺损和可逆性灌注缺损患者。123I-间碘苄胍（iodine-123 meta iodo benzyl guanidine, MIBG）同位素扫描已被用于对心肌交感神经末梢活动进行成像，检测肾上腺或异位嗜铬细胞瘤。TTS患者的心肌顿抑区可出现摄取MIBG减少[27]。PET通过检查脱氧葡萄糖再摄取可显示出异常的葡萄糖代谢而心肌灌注正常的TTS患者，亦可显示室壁运动异常和充盈缺损区域，这可能为肾上腺素受体失活区[28]。心肌灌注闪烁扫描可能有助于排除不确定情况下的梗死，有报道称功能异常部分灌注正常或轻度减少，但与收缩功能障碍程度不符。目前，由于SPECT和PET应用于TTS尚处于研究阶段，故这些检查在TTS诊断和治疗中的作用尚未确定。 当人们心理或躯体遭受到突然打击，出现胸痛、心悸或呼吸困难等症状，需要紧急进行临床评估：（1）立即行常规心电图和心肌酶检查。（2）临床上怀疑TTS时，经胸超声心动图可作为首选的无创影像学检查[29,30]。（3）临床上酷似ACS时，可紧急进行CCTA或CAG及左心室造影检查。由于有些患者室壁运动异常可能在数小时恢复,若迟延CAG检查结果可显示正常，应注意分析。（4）对于可能存在冠心病、前驱病毒性感染的患者，进行CMR的钆增强延迟检查有助鉴别诊断。建议急性期（7 d内）所有怀疑TTS的患者行CMR检查。（5）当CMR不可用时，放射性核素显像对TTS的诊断及排除肾上腺或异位嗜铬细胞瘤可提供帮助。 综上所述，心脏影像学检查为临床诊断TTS提供了十分重要的依据，而且能够帮助医生立即作出临床决策，使患者获取最大利益，改善预后。 TTS迄今仍存在的问题及挑战包括：（1）确切的病因和病理生理机制尚未阐明,现有的学说、假设均缺乏深入基础研究、标准动物模型及缺乏大规模前瞻性临床数据支持。（2）尽管美国、日本、意大利等国家提出了多个版本的TTS诊断标准，但迄今尚无统一诊断标准。目前最新建议仅反映了专家意见的共识（证据水平C），而且未纳入先进影像学TTS的特征性诊断标准。（3）虽然CCTA和CAG仍然是排除冠状动脉狭窄的必须检查项目，但如何快速且准确地进行TTS早期诊断仍然面临诸多挑战。（4）无标准、规范化治疗方案。（5）对于TTS患者长期预后的资料有限。因此，应加强TTS的基础和临床研究，进行TTS患者注册有可能前瞻性收集更多的患者，这有助于了解流行病学和自然史。积极寻找敏感且特异性的检查，对TTS早期诊断和鉴别诊断具有重要的临床意义。通过国际协作，制定全球统一的TTS诊断标准及治疗方案为当务之急。
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