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研究表明,全球每年有超过1900万人发生脓毒症,其中一半患者无法康复,600 万患者死亡,大约300万存活者遗留认知功能障碍等后遗症。 整体预后不良的原因包括脓毒症发生前存在的合并症和虚弱的程度、疾病的严重程度以及医疗系统的管理质量,如脓毒症的早期发现和干预,抗生素的使用和感染源的控制,住院和康复期间的支持治疗也很重要。 但目前诸多治疗措施利弊方面(包括液体管理)缺乏充足的循证医学证据。 因此,脓毒症存在着与治疗相关的损害风险,而避免这些风险损害至关重要。
脓毒症 和 脓 毒 症 性 休 克 等 常 常 表 现 为 低 血 容量,它可分为绝对不足(血容量丢失)或相对不足(血容量重新分布) 。 在这两种情况下,血容量不足不能维持血管张力、体循环平均充盈压、静脉回流、心脏充盈和 心 输 出 量 以 及 动 脉 血 压,最 终 导 致 休 克。在脓毒症中,低血容量的原因很可能是血容量的重新分布所致。
在大多数情况下,由于缺乏临床指标,低血容量的程度评估比较困难。 但无论程度如何,脓毒症和脓毒症性休克复苏指南都推荐将扩容作为一线干预措施。 重要的是,即使在血管舒张性休克中,液体扩容也能提高体循环平均充盈压, 根据病理生理机制,在这种情况下还应考虑血管张力的恢复。
脓毒症合并低血容量的管理仍然是临床医生面临的最具挑战性的问题之一。 正确治疗对患者的临床结局至关重要,即需要在复苏不足和过度复苏之间以及静脉补液与其他休克干预措施利与弊之间寻找平衡点。 液 体 治 疗 的 风 险 包 括 合 成 胶 体 液 的 毒性,等渗盐水潜在的肾损害风险,越来越多的证据表明液体过负荷可造成更多的器官损伤。
1 最新进展和争议
由于临床情况、病理生理学不同,以及脓毒症需要多种干预措施的复杂性以及大多数指南推荐意见的循证医 学 证 据 有 限,目 前 许 多 领 域 仍 存 在 争议。2016拯救脓毒症运动指南(SSC)发布了9条涉及液体治疗的具体推荐意见,其中许多推荐意见是基于低或极低质量的证据。
1.1 时机和目标
SSC 指南建议将液体治疗作为脓毒症引起的低灌注,即发生急性器官功能障碍,低
血压和(或) 血乳酸升高 时 复 苏 措 施 的 一 部 分。 此外,基于有创和无创的参数与动态指标监测用于重复评估循环有无受损,以及预测有无容量反应性来指导是否需要补充额外的液体。
这些推荐意见的理论基础是基于多年来的临床研究结果。 概括为:①脓毒症引起的器官功能障碍至少部分是由低灌注引起;② 低灌注可能是由心输出量降低和(或) 低血压所致;③液体复苏可增加心脏输出量、提升血压、改善器官功能障碍以及改变临床结局。
这种病理生理机制和治疗理念在最初的早期目标指导治疗(EGDT) 试验结果发表后得到了人们的进一步支持。 在 EGDT 试验中,通过液体治疗,脓毒症低血压和(或) 血乳酸升高患者的临床结局明 显 得 到 改 善。 然 而, 在 最 近 的 PROCESS,ARISE及 PROMISE3项试验中,与脓毒症性休克常规治疗组相比,EGDT 治疗组的临床结局没有任何改善。 这些结果似乎也适用于不同的亚组,即处于更严重休克状态的患者(乳酸值更高和使用血管加压药物)。 因此,仍缺乏良好的数据来表明哪些触发指标可用于脓毒症 患 者 液 体 复 苏 的 启 动 时机。
除了低血压和乳酸水平升高外,在ICU 中,少尿似乎是补液主要的触发因素。 但由于脓毒症性休克患者的肾血流量可能正常甚至增加,因此少尿作为补液的启动指标也受到质疑 ,脓毒症急性肾损伤(AKI)的病理生理学复杂且受多因素影响,补液后对全身血流动力学和肾脏血流动力学会产生不一致的结果。 初始液体复苏后,补液可能不会增加尿量,反而导致液体过负荷,加剧脓毒症性休克患者 AKI的发生。
通过体格检查获得的低灌注临床表现也可作为脓毒症患者启动液体治疗的重要指标。 这些指标包括皮肤花斑,低体温,毛细血管再充盈时间延长及意识改变。 在判断哪些患者能从液体复苏治疗中获益时,使用单一指标好还是这些指标的某种组合更好,目前尚不明确。
应用一些指标预测容量反应已经证明具有可行性,但是如果在脓毒症的液体管理中应用这些指标,临床结局是否得到改善仍然不明确。通过对脓毒症性休克患者采用更高级的血流动力学监测所获得的循环衰 竭 参 数 进 行 靶 向 液 体 复苏,是否可以改善临床结局尚不清楚。 使用中心静脉压和氧饱和度作为 EGDT 方案的部分监测指标并没有改善临床结局,综合ICU 患者或者早期休克患者使用心输出量监测所得出的结论也是同样未能改善临床结局。 其他替代策略(如重症超声)尚未在脓毒症液体复苏试验中进行研究,超声心动图中的一些测量指标是否具备有效性需要进一步评价。
1.2 液体复苏的容量
SSC 指南推荐对于脓毒症引起的低灌注患者,给予静脉输注固定容量30 ml/
kg的晶体液。 由于支持证据的质量较低以及脓毒症时循环衰竭的复杂性(在所有的患者中,容量丢失和低灌注可能并不明显),这一推荐意见受到质疑。 此外,在一项大型前瞻性研究中,对于心力衰竭、低体温或乳酸水平高于4.0mmol/L的患者,这一固定容量似乎是不够恰当 。 支持固定容量的推荐学者认为,使用一定量的静脉补液体现了标准化治疗,与观察性研究中的良好临床结局相关,并且对患者产生
损害的可能性不大。
近年来,至少有5项 RCT 比较了脓毒症患者较少液体容量和较多液体容量之间的治疗差异。 这些试验在临床情况,时机及液体容量策略方面存在显著的异质性,故进行荟萃分析时则具有挑战性。 分析结果提示较少或较多的液体容量均对低灌注指标无改善或改善有限。 而仅有的能够改善的研究结果支持更低容量的液体。 需要指出的是,所有试验中的对照组(即低容量液体),在随机化分组之前至少
接受了1.5L的液体。
初始复苏后的液体管理方面,最新的系统评价数据评估保守性或限制性液体管理策略与自由或标准的液体管理策略之间的差异,结果提示保守性或限制性液体管理策略可缩短机械通气时间而不增加病死率。
总之,在脓毒症的液体复苏过程中,尚不能从较多与较少液体容量的利弊中做出有力推论。 目前有几项试验(CLOVERS,CLASSIC, ARISEFLUIDS)将对脓毒症性休克液体复苏过程中几种不同情况下液体容量的效果进行评估。
1.3 液体类型
近年来,急诊科、ICU、麻醉科等在液体使用上都发生了改变。 传统认为胶体液比晶体液血浆扩容效果更好。 最近的一篇系统综述文章表明,胶体液仅在扩容方面有一定的益处,但同时显示出难以解释的异质性。
一般来说,与10年前相比,目前晶体液的使用增多,特别是平衡盐溶液使用增多和生理盐水使用的相对减少。 胶体液使用减少,特别是合成胶体液如羟乙基淀粉、明胶、右旋糖酐,相比之下,白蛋白使用增加。 这些显著的变化发生在包括脓毒症在内的危重症患者使用羟乙基淀粉具有危害性的 RCT 研究及综述研究发表之后。 白蛋白和明胶其益处与危害之间的平衡尚不明确,SSC 指南建议在需要大量
晶体液的患者中使用白蛋白,而没有推荐明胶。 这个推荐意见在最近一项荟萃分析中得到支持,明胶与白蛋白或晶体液的优劣评估提示明胶增加肾脏替代治疗的使用,但这些是间接对比得出的结果,并且没有统计学差异。
晶体液是脓毒症液体复苏推荐的一线选择,但是使用生理盐水还是平衡盐溶液,SSC 指南对此并没有提出任何建议。 到目前为止最有价值的 RCT来自两项在综合ICU 患者中比较等渗盐水与平衡盐溶液的研究,即 SMART 研究(N=15802)和 SPLIT研究(N=2278), 在这两项试验中,把病死率作为唯一的预后指标,但由于入组的脓毒症患者相对较少,所以研究结果的公信力相对较差。 这两项研究的结果不同:SMART 研究显示生理盐水与平衡盐溶液相比肾脏结局更差,而SPLIT 研究表明 AKI发生率或其他结局在生理盐水与醋酸盐/葡萄糖酸盐缓冲液组相比较差异无统计学意义。
正在进行的 PLUS研究(n =8800)和 BASICS研究(n=11000)将在综合ICU 患者中使用生理盐水和醋酸盐/葡萄糖酸盐缓冲液,比较二者对90 天病死率的影响。 在 BASICS试验中,还以2×2析因设计评估快速输注(999ml/h)与较慢输注(333ml/h)
之间的效果差异。 另一个正在进行的是对传统观念具有挑战性的研究,它是比较脓毒症性休克患者低氯与高氯液体复苏效果的 RCT 研究。
1.4 血管加压药和血管扩张药
低血压是脓毒症性休克患者血管加压药治疗的启动标志。 目前强烈推荐使用去甲肾上腺素,但脓毒症性休克患者去甲肾上腺素最佳启动时间仍然不能确定。 早期开始使用,甚至是低血容量患者中早期使用,仍可能会升高血压,增加静脉回流及提高心输出量。 早期使用更多的血管加压药,可以减少血管扩张性休克(如脓毒
症)液体使用具有生理学依据。 数年前,Guyton就对血管麻痹可导致静脉回流和心输出量减少进行了描述。
皮质类固醇激素能提高脓毒症性休克患者的血压,其机制可能是通过缓解血管麻痹而发挥作用。 皮质类固醇激素是否会增加脓毒症性休克患者的静脉回流尚不明确。 根据这些观点,具有血管扩张作用的药物,如丙泊酚,可能会导致脓毒症性休克患者的'血容量不足'程度恶化,即对前负荷依赖性增加。
在临床实践中,去甲肾上腺素延迟使用的原因可能包括缺乏有创血压监测和(或) 中心静脉通路。在外周静脉中使用去甲肾上腺素的整体益处与损害尚未得到充分的研究。 目前有外周静脉使用去甲肾上腺素导致皮肤和组织坏死等严重不良反应的病例报道,选择肘前或腘窝大静脉近端输注几小时,则可以将这些风险降至最低。 在过渡监护病房的脓毒症性休克患者通过外周静脉使用去甲肾上腺素似乎是安全的,并且预期结局更好。 加拿大急诊医师协会指南推荐可以在早期使用外周静脉输注去甲肾上腺素。
2 液体复苏的治疗标准
脓毒症和低血容量患者,根据指南及共识更新、结合患者自身特点和临床 表 现 等 综 合 判 断 液 体 复苏,见表1。
3 目前存在的问题
如前所述,仅有很少一部分脓毒症和低血容量患者的初始管理策略得到了高质量 RCT 数据的支持。因此,对这类患者治疗的许多重要方面仍然存在不确定性。 SSC指南中液体治疗的9项具体推荐中,有7项是基于低质量或者非常低质量的证据。 因此,至少在7项重要的问题中我们缺乏高质量证据:①液体复苏启动时机和目标是什么? ②给予弹丸式输注还是慢速输注? ③液体复苏时如何选择少或多的液体容量? ④选择生理盐水还是平衡盐溶液? ⑤选择乳酸盐还是醋酸盐溶液? ⑥液体复苏时应该使用白蛋白吗? ⑦脓毒症休克患者可以早期外周静脉使用去甲肾上腺素吗?
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