滋养性营养支持还是充分营养支持？

滋养性营养支持还是充分营养支持？

翻译：林晶 审校：姚雯

重症行者翻译组

目的：传统上推荐在危重疾病的急性期进行充分营养支持，以减少分解代谢并预防营养不良。实现充分营养支持途径包括早期开始营养支持，尽早达到充分营养支持的目标，及当肠内营养无法满足目标值时启动肠外营养进行补充。

最近的发现：现有的证据支持早期肠内营养优于延迟的肠内营养及早期肠外营养。最近的随机对照试验证实，在危重疾病的急性期，允许性低热卡喂养（50-70%能量消耗）、滋养性喂养（10-20%能量消耗）与充分热卡喂养（100%能量消耗）具有相似的结果。与不太积极的肠内营养策略相比，实现充分营养支持目标的早期肠内营养，可能会对再喂养综合征、营养高风险、休克的患者产生不良的结果。

总结：考虑到危重疾病期间的生理变化，两阶段的营养支持可能会比一阶段更适合。针对于危重疾病、营养高风险及急性胃肠道损伤患者的最佳蛋白供给量，还需要进一步的研究证据支持。

前言

在危重疾病的急性期，传统上强调需确保充分的营养支持以减少分解代谢并预防营养不良。实现充分营养支持方法包括早期营养支持，尽早达到充分营养目标的需要量，及当肠内营养无法满足目标时启动肠外营养。本篇综述聚焦了过去18个月检验这几个方面的营养支持方法的相关研究。

是否需要常规早期给予营养支持（24-48小时内）？

已建议早期启动营养支持以减少经常发生在ICU患者中的累积性营养缺乏。有几篇系统综述表明早期肠内营养（开始于患者住院、复苏、手术及转入ICU 24-48小时内）对危重症患者和其他组患者的临床结局有积极的影响。最近的一项系统综述和RCTs的荟萃分析对患者入住ICU24小时内早期肠内营养与其他方式的营养支持进行了比较，研究人员对所有符合纳入标准的试验（n=16）进行合并分析，发现早期肠内营养与其他营养支持方式的死亡率没有显著差异。而预先计划的亚组分析表明，早期肠内营养相比延迟肠内营养能显著降低死亡率。基于现有的证据，对于大多数ICU的患者而言，临床指南建议早期开始肠内营养（24-48h），而不是延迟启动肠内营养。2017欧洲危重病学会临床实践指南将此建议的证据等级评为2C-（基于低质量证据的有条件推荐），2016年美国危重病学会及肠外及肠内营养重症临床实践指南认为这些支持证据的质量非常低。

最近有两项RCTs对早期营养支持的方法进行了研究。其中的CALORIES试验，在入院后的36小时内，将患者随机分为早期肠内营养组及早期肠外营养组，研究试验发现两组患者的主要结局指标——30天死亡率没有统计学差异。另一项NUTRIREA-2试验，休克患者在气管插管后的24小时内随机接受肠内或肠外营养，第一天就达到目标热卡。该研究试验发现两组患者的主要结局指标——28天死亡率没有差异。然而，早期的肠内营养可使缺血性肠病及结肠假性梗阻的发生风险增加4倍。最近一篇系统综述（n=18）对肠内营养及肠外营养进行了比较，发现它们在死亡率上没有差异，但是肠内营养组感染并发症少，而且ICU住院时长（LOS）更短。

当肠内营养的营养目标未能达到时，是否应该早期开始肠外营养？

成人危重症患者早期肠内营养补充性肠外营养的临床试验（EPaNIC）试验中，在ICU内的成年患者肠内营养不足时，对早期补充肠外营养（入住ICU48小时内）与晚期补充肠外营养（不早于8天）进行了比较。该研究试验发现，接受晚期肠外营养的患者，晚期肠外营养可增加更早转出ICU及出院的可能性、减少ICU内感染的发生、降低胆汁淤积发生率，更低并且缩短机械通气与肾脏代替治疗的时间。儿科ICU患者的早期与晚期肠内营养支持比较（PEPaNIC）的临床试验，试验结果与EPaNIC研究试验相似，晚期肠外营养可减少新发感染、降低ICU住院时间、增加更早存活转出ICU的可能性、缩短机械通气时间、减少需要肾脏替代治疗的患者数、缩短住院时间及减少胆汁淤积的发生。通过试验设计，这两项临床试验中的晚期肠外营养组患者在ICU的第一周均接受较少的热卡及蛋白摄入。因此，上述两项试验结果差异的原因可能与第一周较少的营养摄入有关，而不是营养给予方式的不同。实际上，CALORIES试验与NUTRIREA-2试验通过不同的方式给予了几乎相当热量的营养物质，其试验结果并没有差异。

危重症患者是需要常规接受充分营养支持还是滋养性低热卡喂养？

几项观察性研究表明能达到目标热量营养支持组患者比未能达到目标热量营养支持组患者的预后更好。然而，其他观察性研究得出相反的结果。尽管这些研究经常因潜在的混杂基线特征而进行调整，它们一般并不会因为时间变化混杂因素如永恒时间偏倚（患者无法存活到达到营养目标的时间），和指示偏倚（拥有好预后的患者更有可能接受优化的营养支持方案）而调整。一些观察性研究报道的治疗效果远超过RCTs的试验结果，然而这些治疗效果不能仅用营养支持的生物学作用来解释。这些所观察到的治疗效果很大程度是由于研究所选择的患者差异和混杂因素，而不是真正的营养支持的效果。

   一些研究试图通过某些喂养方案增加患者营养摄入，然而研究并没有发现不同组患者死亡率有差异。最近，EAT-ICU试验对机械通气患者随机进行早期目标营养（EGDN）或标准营养。并通过间接热卡测量及24小时尿素氮指导EGDN组患者的营养支持以，旨在通过肠内及肠外营养在第1天即达到100%的营养需求。与标准营养组相比，EGDN组患者负能量平衡及负蛋白质平衡程度较轻（P＜0.001）。两组患者间的主要结局指标（6个月时的生存质量）及其他重要的结局指标没有差异。

  有几项RCTs对早期肠内营养的营养目标进行了探讨。PermiT试验（比较成人危重患者允许性低热卡喂养允许性低热卡与目标热卡喂养肠内营养效果），在病人入住ICU48小时内随机进行允许性低热卡喂养（40-60%热卡需要量）及标准喂养（70-100%热卡需要量），两组的蛋白摄入目标相同。该试验没有发现两组患者其主要研究终点——90天死亡率有差异。EDEN试验对急性肺损伤患者第1个6天内滋养性肠内营养（15-25%热卡需要量）与充分营养进行了比较，发现两组间的无机械通气时间、60天死亡率及感染性并发症无差异。最近一项RCT对允许性低热卡喂养（每天予以50%能量需要的热量及蛋白质1.2-1.5g/kg/day）与标准肠内营养（每天补充100%能量需要及相同的蛋白质）进行了比较，结果发现两组间的28天死亡率、ICU相关感染、机械通气时间、ICU住院天数无显著差异。相似地，在另一项RCT中，研究人员对低热卡（15kcal/kg/days）肠内营养及正常热卡（25kcal/kg/days）肠内营养（两组都为高蛋白摄入1.7g/kg/day）患者进行了比较，发现两组间的临床结局没有差异。

最近发表的几篇系统评价对ICU住院患者低热卡与高热卡摄入进行了比较，但其各自的方法学及纳入的研究有所不同试验试验。这些系统评价发现低热卡摄入及高热卡摄入患者的死亡率没有差异。在两篇系统评价中发现低热卡摄入组的患者血流感染及需要进行肾脏代替治疗的概率更低，机械通气时间更短。

高营养危险患者的营养支持方案

基于营养危险最高的患者从充分营养中获益最多这个前提条件，越来越多的人致力于营养危险评估工具的开发。其中一个工具就是NUTRIC评分（重症患者营养危险），评分项目包括年龄、APACHE II评分、SOFA评分、并发症数及普通病房住院到入住ICU的时间。其临床效用主要见于观察性研究，研究表明了NUTRIC评分高的患者如果早期增加营养摄入会降低死亡率，然而NUTRIC评分低的患者中并没有这样的关系。值得注意的是，NUTRIC评分系统的变量主要反映了疾病的严重性，而且不能直接衡量患者的营养状况。

然而，NUTRIC评分系统和其他的营养评估工具的临床效用并未有RCTs进行验证。一项关于PermiT试验的析因分析显示，针对于采用NUTRIC评分及其他包括BMI、转铁蛋白、磷酸盐、尿素氮、氮平衡的营养评估工具评价高或低的营养风险患者，允许性低热卡营养支持与标准营养支持具有相似的死亡率。在一项名为TOP-UP的初步试验中，急性呼吸衰竭合并BMI低于25或者至少为35的ICU患者，随机接受了7天的以肠外营养作补充的肠内营养（52名患者）以达到100%的热卡需求，或仅进行肠内营养（73名患者），并且根据患者（的NUTRIC评分对其进行了分层。患者的临床结局并不是该研究的主要研究结局指标，而该研究中高NURTIC评分组与低NURTIC评分组患者的临床结局并无统计学无差异。

相反地，有证据表明高热卡和/或高蛋白的摄入可能会对高营养风险的危重症急性期的患者造成伤害。再喂养综合征被定义为开始肠内营养72小时内出现低磷血症，一项针对再喂养综合征患者所开展的RCT表明，对于该研究的主要研究终点——ICU出院后存活天数，限制性的热卡摄入与标准热卡摄入组之间并无差异，但低热卡摄入组患者60天生存率更高。相似地，一项回顾性研究表明对于再喂养综合征患者，低热卡摄入与6个月死亡率的减少有关。PermiT试验的析因分析表明相较于标准营养支持，使用允许性低热卡营养支持的低前白蛋白患者的死亡率更低。EPaNIC试验的析因分析表明，包括极危重在内的不同层次的危重患者，延迟营养支持是有益的。值得注意的是，PEPaNIC试验表明，对于根据STRONGkids评分提示营养风险增加的儿童，其延迟肠胃营养与感染风险更低、更有可能更早从ICU存活出院。

所以，目前对于识别高营养风险患者的最佳方法以及高营养风险患者进行充分营养支持是有益还是有害都仍不明确。

急性胃肠损伤患者的营养支持

急性胃肠损伤（AGI）常常发生在急危重疾病中。ESICM的腹部工作组一份共识建议将AGI分为4个严重等级。后续的研究证实了AGI分级增加与死亡率的升高有关，而且独立于其他重要的危险因素，如血管升压药物的运用。

延迟肠内营养支持可造成小肠粘膜萎缩，使小肠免疫功能及上皮屏障功能受损，导致有害物质吸收并进入全身循环，促进多器官功能障碍的发生。早期肠内营养对患者生存率的改善可能与其恢复了肠道内的营养和防止肠道形态及功能的改变有关。值得注意的是，大多数试验开始肠内营养的速度较慢（10-30ml/h），喂养速度逐渐增加。AGI高风险的患者不建议更快提升喂养速度。在NUTRIREA-2试验中，对于需要升压药的患者，与肠外营养相比，其第1天达成充分热卡的肠内营养患者肠道缺血、假性结肠梗阻的发生率更高。

AGI患者的最优营养策略仍不明确。考虑到较积极的肠内营养会进一步促进AGI的发生，许多评估肠内营养时机和肠内营养量的RCTs排除了有显著AGI及应用大剂量升压药的患者检验。ESICM的临床实践指南建议以下情况延迟肠内营养：休克未控制、致命性的低氧血症和酸中毒未纠正、腹腔室间隔综合征、活动性上消化道出血、明显肠缺血、回抽胃内容物＞500ml/6h。指南建议一旦休克得到控制、低氧血症稳定、患者处于代偿性或允许性高碳酸血症和酸中毒状态、胃肠道出血停止、已行开腹手术患者以及腹泻患者可开始早期肠内营养（低喂养速度）。指南建议仅有肠鸣音消失或腹泻时，可不必延迟肠内营养。因为支持证据的质量有限，这些建议的推荐等级为2D（基于专家意见的条件性推荐）

危重症患者最佳的蛋白质摄入量是多少？

对于允许性低热卡喂养、滋养性喂养与充分热卡喂养营养支持，最佳的蛋白摄入剂量并不明确。在危重患者的急性期，主要发生在骨骼肌中的大量蛋白质水解导致了氨基酸进入循环中，这些氨基酸主要用于组织修复和合成炎症介质及其他重要的蛋白质。其所导致的蛋白分解代谢状态与免疫抑制、ICU获得性虚弱、延迟恢复和死亡率的增加有关。人们认为通过摄入蛋白质，增加外源性氨基酸可以抵消蛋白质分解状态。观察性研究表明优化蛋白质摄入可能比达到热卡目标更重要。国际营养调查数据显示，尽管未能达到能量摄入，但达到80%规定的蛋白摄入，可提高ICU患者的生存率。一项回顾性研究发现蛋白质的缺失与更长的ICU住院天数及更少28天内无机械通气时间有关。不同允许性低热卡喂养和滋养性喂养的RCTs中补充蛋白质的方式和方法各有不同。PermiT试验（两组的补充蛋白质为相同水平）和EAT-ICU试验（试验组的蛋白补充更高）均有额外蛋白补充。在其他试验中，如EDEN，EPaNIC和PEPaNIC试验，研究组的热卡及蛋白质均不相同。

相反地，有研究数据表明，更高的蛋白质摄入可通过抑制细胞自噬及增加尿素生成对机体造成伤害。PEPaNIC试验的预设分析发现危重患者第1周更高的蛋白摄入与感染风险升高、早期机械通气撤机风险降低、更早存活转出ICU有关。一项关于蛋白质摄入时机对机械通气时间的延长的危重症患者影响的回顾性研究表明，尽管总体的低蛋白摄入与高病死率风险有关，但是ICU第1个3-5天高蛋白摄入也与长期死亡率的增加有关。所以，蛋白质在危重患者中的最佳摄入剂量仍不明确，需要优先进行研究。

目前，EFFORT（高蛋白摄入量对危重症患者的影响）试验，和REPLINISH试验（危重症患者逐步通过肠内营养补充蛋白质）试验正在对蛋白摄入剂量进行研究。EFFORT试验是一项4000人的多中心实用性随机对照试验，该试验将高营养风险的ICU患者被随机分配到高剂量蛋白质摄入组（≥2.2g/kg/day）或者正常剂量蛋白摄入组（≤1.2g/kg/day）。而REPLINISH试验则作为为一项初步试验进行开展，在患者ICU住院第5天对其进行随机分组，在第6到14天各组患者通过肠内营养分别接受1.8-2.2g/kg/day或0.8-1g/kg/day的蛋白摄入，并确保研究的14天内患者的热卡摄入达到估计需要量40-60%。

危重疾病营养支持的两阶段方法

概念上来说，危重疾病需要两阶段的营养支持。危重疾病的急性期的特征是大量分解代谢、严重的促炎反应、胰岛素抵抗及AGI风险增加。恢复期的特征则是合成代谢增加、病理生理学异常逐渐恢复到稳态。从急性分解时期转为恢复期的时间尚不明确，这一时间可能变化很大，，但是对于大多数患者而言常在第1周结束时发生。接下来的恢复时期持续约数月或数年，在急性期，应该早期开始肠内营养，除非患者处于未控制的休克状态或伴有显著的AGI，这些患者则需要延迟进行肠内营养。然而，对于高营养风险的患者（如再喂养综合征）或伴有AGI患者，允许性低热卡喂养与滋养性喂养更优于充分热卡喂养。急性期患者最佳的蛋白摄入剂量（充分或限制性营养支持）目前仍不明确。在恢复期，为了满足生理需要量的增加，需增加蛋白质及热卡摄入。

展望

几个与危重症营养相关的重要的问题还是没有被解答。需要RCTs来对高营养风险的患者定义工具以及危重症急性期的最佳营养支持方式进行验证。目前充分营养对患者是好是坏还是不明确。另外，AGI期间的营养支持需要进一步评估。我们也不清楚如何区别从急性期（分解代谢）到恢复期（合成代谢）的转折点。一个可识别“合成转折点”的动态生化或者代谢标志物，可便于我们需要根据生理状态调整营养策略，而不是在预先确定的时间点开始加强营养及增加蛋白的摄入。此外，研究的首要任务是定义最佳的蛋白质摄入时机及剂量。重要的是，危重疾病营养支持的研究需要采用定义明确的、可重复的结果作为评价指标，包括患者的长期生存质量及认知功能状态。

结论

建议ICU患者进行早期肠内营养。与充分热卡喂养相比，允许性低热卡喂养及滋养性喂养的临床结局似乎差不多。在某些情况，如严重休克、再喂养综合征、高营养风险，限制性热卡摄入或者延迟喂养会更优于充分喂养。由于危重疾病的生理改变，两阶段的营养支持方法会比一阶段标准营养支持方法更合适。在高营养风险及AGI危重症患者的营养过程中，需要开展进一步的研究探索最佳蛋白摄入量。