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乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）是重要的抑癌基因与肿瘤易感基因，包括BRCA1及BRCA2。胚系BRCA1/2突变（gBRCAm）将显著提高女性乳腺癌、卵巢癌以及其他癌症的发病风险。近年来的研究发现，在一小部分无胚系BRCA基因突变患者的乳腺癌或卵巢癌肿瘤组织中也可以检测到BRCA基因体细胞突变（sBRCAm）。随着精准医学和靶向治疗的进展，对相关肿瘤患者血液和/或肿瘤组织进行BRCA突变检测将有助于更好地判断预后、选择靶向药物、选择化疗方案、在适当的条件下对家族遗传史患者亲属的患病风险进行评估，帮助医师根据患者的基因状态来选择更精准的治疗方案。 △Complex and interaction partners of the BRCA1 and BRCA2 genes Nat Rev Cancer,2004,4(9):665-76 BRCA1/2基因序列较长，变异形式多样，变异位点分散遍布于2个基因的全长，并且不是所有的BRCA变异都会损伤蛋白质功能，因而，变异的解读是BRCA检测中的一个关键的环节。BRCA基因变异解读需要依据各类信息（包括来自群体数据库、疾病数据库、文献和患者病史的信息）进行综合评判。近年来国外多个权威机构先后发布了BRCA基因变异数据解读的标准或指南。目前，我国在BRCA基因变异数据解读领域尚缺乏规范性指导。因此，中华医学会病理学分会特组织分子病理学领域的相关专家进行了充分讨论，并形成共识发布，以指导与规范我国BRCA基因检测数据的解读，推动BRCA检测在我国的临床应用。 表1 BRCA组成情况
BRCA变异类型包括点突变、小片段插入/缺失和大片段重排等。BRCA检测必须同时覆盖编码区和邻近边界区（以±20bp为佳）。 Sanger测序是检测BRCA基因点突变和小片段插入缺失的传统技术，也可以作为其他检测方法的补充或结果验证手段。对于BRCA基因大片段重排的检测，目前有三个主要技术平台。近年来，有越来越多的实验室已将NGS技术应用于BRCA基因变异的临床检测。 推荐使用人类基因组变异协会（Human Genome Variation Society，HGVS）命名法作为基因变异命名的主要指导原则以规范基因序列变异的命名。 根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）的分类系统，将BRCA基因变异按照风险程度由高至低分为以下5类：致病性（5类）、可能致病性（4类）、意义未明（3类）、可能良性（2类）、良性（1类）。受试者的总体BRCA状况应为其所有BRCA1/2基因突变中风险程度最高的类别。 目前，BRCA变异解读最权威的指南或标准包括：ACMG和美国分子病理学会（AMP）序列变异解读标准和指南（2015版），欧洲分子基因诊断质量联盟（EMQN）遗传性乳腺癌/卵巢癌分子遗传分析最佳实践指南（2008版）和ENIGMABRCA1/2基因变异分类标准（1.1版）。综合以上指南解读规则以及BRCA基因的特征，编写组总结出以下解读规则： 详情见该专家共识原文 变异解读的关键步骤之一是收集证据，并基于这些证据对变异进行分类。数据库是挖掘这些证据的重要资源。 作者：《BRCA数据解读中国专家共识》编写组 |
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