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以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗在取得显著疗效的同时，也产生了毒性（irAEs）。2017年11月21日，美国肿瘤免疫治疗学会（SITC）在JITC杂志上发布了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识》。这是第一部由肿瘤免疫治疗领域专家组织撰写、多学科参与的irAEs管理共识。 SITC共识与前期发表的ESMO共识在专家组成、针对人群、AE处理推荐侧重点存在一些差别。如今，肿瘤免疫治疗在国内方兴未艾，广大肿瘤专业医护人员对免疫治疗基本知识的掌握水平参差不齐，对irAEs管理更是知之甚少。 为了帮助医护人员、患者提高识别、报告和管理irAEs的认识和处理能力，CSCO免疫治疗专家委员会（CSCO-IO）邀请了国内多名中青年专家对SITC专家共识进行了全文翻译，并邀请CSCO-IO主任委员王宝成教授、副主任委员朱波教授审校译稿。目前翻译稿已完成，将陆续在《IO治疗时讯》发布！ 共识 免疫检查点抑制剂（ICIs）的毒性管理建议涉及人体11个器官的生理系统。总的来说，根据临床出现的频率，irAEs主要分两大类：常见和罕见毒性。常见毒性包括皮肤、胃肠、内分泌、呼吸和疾病/肌肉骨骼等器官；罕见毒性包括心血管、血液、肾脏、神经和眼。 单克隆抗体常常会发生输液反应，多见于含有野生型IgG1骨架的抗体，而以IgG4作为骨架的抗体发生输液反应的几率很小。针对每个身体系统毒性管理主要包括三个方面的内容：临床表现和流行病学、诊断评估及何时就诊的建议。
IrAEs的管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素和其他免疫调节药物。临床上应该谨慎使用这些药物，以降低产生潜在的短期和长期并发症风险。目前尚不清楚的是，患者在接受激素治疗时，是否应该预防性使用抗生素来减少潜在获得性感染的风险。 广泛来说，糖皮质激素的使用如表2所示，但是治疗方案还是需要根据病人的病史、并发症、潜在的疾病状态、不良事件的类型、数量和严重性、ICIs的使用情况、激素耐受的情况来进行个体化综合治疗。表3为人体不同系统irAEs的管理推荐。 皮肤毒性的临床表现 从临床表现和流行病学来看，斑丘疹和瘙痒是ICIs的常见不良反应，而苔藓病、湿疹以及大疱性皮炎和牛皮癣发生率较低。白癜风常见于黑色素瘤的患者。使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者出现所有级别皮肤反应的发生率是30-40%，使用ipilimumab的患者接近50%。 一项系统性综述报道，13-20%使用pembrolizumab或nivolumab的患者会出现皮疹或瘙痒（所有级别）；大约有8%（全部来自于黑色素瘤）患者会出现白癜风，且与肿瘤反应性相关。近期有报道，患者使用抗PD-1/PD-L1治疗发生毛发色素沉着的现象。 皮肤irAEs通常发生在开始治疗几天或几周后，当然症状也可能延迟至治疗后数月。大多数皮肤irAEs是低级别的、可控的，少数危及生命的剥脱性皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）也有报告。严重的irAEs常见于ICI联合治疗。临床上出现任何疑似严重皮肤irAEs的的患者都应该立即专科就诊。如果发生4级皮肤irAEs，SJS/TEN或DRESS综合症，应该永久中止使用免疫治疗。 皮肤毒性的诊断评估 考虑到使用ICIs出现皮肤毒性的频率和持久性较高，对有免疫相关的皮肤疾病史患者，如牛皮癣、大疱的类天疱疮或红斑狼疮患者，治疗前的皮肤评估是必须的。 非特异性斑丘疹非常常见，提示使用CTCAE来对皮肤异常进行分类存在局限性。IrAEs应该尽可能分类管理，因为irAEs的管理原则针对的是不同的皮肤异常特征，这不仅仅是全身使用类固醇类免疫抑制药物的问题。治疗前患者应进行全面的皮肤和黏膜检查，并记录病变的范围和类型。 皮肤毒性转诊建议 当出现新的皮肤症状时（在非紧急或急诊转诊情况下），推荐治疗前获取详细影像学资料，以便于后期在必要的情况下对毒性进行分类。如果病人皮肤出现覆盖面≥1%体表面积（BSA）的水疱，当天就要转皮肤科治疗。 需同样处理的情况还有：皮疹伴黏膜受累、皮疹覆盖面≥30% BSA、皮疹合并疼痛（无论是否有水疱，但带状疱疹除外）。对于后一种情况，推荐皮肤活检来帮助分类。当皮疹诊断不明确，出现2级皮疹持续恶化、多形性红斑、任何创面大小的大疱病性皮肤病，或对局部治疗无效的银屑病样或苔藓样皮疹，推荐非紧急的皮肤科医师会诊。 任何3级皮肤毒性症状应保证当日转皮肤科治疗。疑似SJS/TEN、表现为表皮坏死、剥脱的严重黏膜皮肤反应患者应立即住院治疗，并在皮肤科医师指导下行全身免疫抑制治疗。常见皮肤irAEs的管理建议见表3；罕见皮肤irAEs的管理建议见 表 S1。 表2 - ICIs使用糖皮质激素管理基本建议 1级 激素治疗：无反应时无需使用激素 补充说明：继续免疫治疗 2级 激素治疗：
补充说明：
3级 激素治疗：
补充说明：
4级 激素治疗：
补充说明：
表3 ICIs治疗相关的皮肤毒性管理 斑丘疹/皮炎 1级 CTCAE描述： 斑丘疹/皮炎覆盖<10% BSA，伴/不伴有症状（如瘙痒，发热，紧缩感） 治疗建议：
2级 CTCAE描述： 斑丘疹/皮疹覆盖10-30% BSA，伴/不伴有症状（如瘙痒，发热，紧缩感）；影响使用工具性日常生活活动 治疗建议：
3级 CTCAE描述：
治疗建议：
表3续 - ICIs治疗相关的皮肤毒性管理 瘙痒症 1级 CTCAE描述： 瘙痒轻度或局限；局部干预表现 治疗建议： 润肤剂以霜或软膏为主，不含香料：I型经典糖皮质激素（丙酸氯倍他索，丙酸卤倍他索，二丙酸倍他米松软膏）身体使用；V/VI型糖皮质激素（阿氯米松，地奈德，氢化可的松2.5%软膏）面部使用，同时口服抗组胺药物（如西替利嗪/克敏能10mg每日；盐酸羟嗪片10-25mg QID或睡前服用 2级 CTCAE描述： 瘙痒强烈或广泛；断断续续；抓后皮肤改变（如水肿、丘疹、表皮脱落、苔藓样硬化，渗出/结痂）；口服药物干预有效；影响日常生活活动 治疗建议：
3级 CTCAE描述： 瘙痒强烈或广泛；持续的；个人自理能力受限或嗜睡; 口服激素或免疫抑制治疗 治疗建议：
注释：4级斑丘疹/皮炎不包括在CTCAE标准中；此建议仅源于个案报道，病例系列和专家共识。治疗意见必须考虑患者的个体差异，行多学科讨论。这些治疗建议对免疫反应和肿瘤治疗效果的影响是未知的，需要进一步的研究来证实。 编辑：王俊（解放军济南总医院） |
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