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本文转自“壹生”APP 原文刊登于《中国医学论坛报》 
作者 | 北京协和医院感染内科 内科临床流行病学教研室 刘晓清 孙晓川 传统临床研究以随机对照临床试验（RCT）为代表，是在特定环境及特定人群中开展的效力研究，具有较高的内部效度。但因RCT受试人群高度均一化，干预措施过于简单、单一，严重脱离真实的临床实践场景，其结果的外推性容易受到质疑，难以进行临床效果分析，更无法对近年倡导的个体化医疗提供指导。 RCT用于获取证据的效率较低。以肿瘤为例，随着越来越多分子亚型的发现，各组患者人数不断减少，传统RCT寻找合适的受试者入组变得愈发困难。同时，抗肿瘤新药正在不断涌现，新药对各种亚型患者的疗效如何、是否存在严重不良反应等，均需要开展临床试验加以验证。仅靠传统RCT来评价医疗产品的有效性和安全性，愈发难以满足现实需求。近年大型RCT的费用逐渐上升，但由此获得的临床证据却并未相应增加。有数据显示：RCT获得的证据中，仅14%可在平均17年后广泛应用于临床。故从效率和成本角度分析，RCT存在明显不足。 真实世界证据（RWE）因其根植于真实的临床实践，具有外部效度高、无需严格设定、研究易于开展等优势，愈发受到研究者及医疗产品开发商的重视。随着个人电子设备、应用软件的普及和各类电子数据库的建立，研究者可获取的与健康相关的RWE将呈指数增长，为真实世界研究的可行性提供保障。
真实世界证据与RCT证据比较 RCT有严格的纳入排除标准，为了保证入组对象的高度一致性，常常会排除年龄过小或过大、病情过重、合并其他疾病及联合其他用药的患者。而这部分患者在临床实践中并不少见，可能较受试者更需要应用新疗法（案例1）。 案例1 在冠状动脉粥样硬化性心脏病血管再通治疗中，冠状动脉旁路移植术（CABG）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是两种常用方法。为比较这两种方法的优劣，临床上开展了大量大规模RCT研究，但均剔除合并严重基础疾病的病例。而在目前的临床实践中，这部分患者恰恰是接受CABG治疗的主体人群。为了满足无伤害原则，存在左主干严重狭窄等CABG治疗指征或PCI禁忌证的患者亦无法纳入研究中。因此这些RCT更易得出PCI优于CABG的结论。 正因为存在诸多入组标准限制，有学者甚至认为这些RCT所纳入的研究对象仅能代表临床就诊患者的10%。这也是单纯根据RCT结果来制定临床指南时为人诟病的一个重要原因。 RWE与RCT证据更多比较详见下表。
真实世界证据（RWE）的应用 类似RCT设计的干预性研究 RWE可产生于采用类似RCT设计的干预性研究，只是在真实世界研究中，除随机分组后给予各组符合临床实际情况的不同干预外，不采取其他限制措施，称为实用性随机对照临床试验（PCT）。PCT以临床中有待解决的实际问题为研究方向，将多种临床场景中存在广泛异质性的患者纳入分析（案例2）。 当然，PCT仍有其局限性，主要表现在3个方面。 PCT为追求外部效度，势必牺牲部分内部效度。以药物疗效评价为例，PCT为满足“真实世界”原则，所有入组患者均接受与病情及当地医疗现状相适的治疗，故多药联合或用药剂量不同的现象普遍存在。 受试者异质性高、研究场所差异性大等均构成研究混杂因素，通过随机对照设计虽可大大降低其干扰，但偏倚仍然存在。 在大样本人群中进行随机分组干预需要耗费大量人力和财力。故PCT目前多用于研究具有重大临床意义的问题。 案例2 虽然阿司匹林已广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病二级预防，但其最佳剂量尚缺乏科学依据。基于这一重要临床问题，2015年启动的阿司匹林心血管获益和长期效果研究，利用6个临床数据网络，计划纳入2万例动脉粥样硬化性心脏病住院患者，将其随机分为两组，分别予阿司匹林325 mg/d及81 mg/d，观察两组心血管二级预防效果的差异。由于所选剂量均为当前临床常用剂量，且受试者无年龄上限、合并基础疾病情况等方面限定，故虽为随机分组，但仍符合真实世界原则。 可见，PCT研究可将RCT中用来减少偏倚的随机化设计与真实世界研究中更贴近临床实践的研究环境相结合，在保证一定内部效度前提下，大大提升外部效度，在指导临床实践、制定医疗政策等方面发挥重要作用。 医疗产品安全性的主动监管 除PCT外，RWE更多来源于非随机对照的观察性研究，其突出优势体现在样本量大、来源广泛，更利于发现临床罕见情况。特别是在医疗产品安全性评价方面，RWE很大程度上改变了以往医疗产品上市后的监管模式，即由出现不良事件后再采取相应措施的被动管理，转变为有计划地实时主动监察（案例3）。 案例3 鉴于2011年和2012年英国因感染百日咳致死的婴儿较前明显增多，英国疫苗及免疫接种委员会建议妊娠女性于孕晚期接种百日咳疫苗。但此前该疫苗并未批准用于妊娠女性，缺少妊娠安全性评价的相关数据。2012年，英国对选择接种疫苗的妊娠女性开展了真实世界研究，以实时评价疫苗的安全性。 英国的临床实践研究数据库纳入超过650个初级卫生保健中心的数据，覆盖超过1250万人口。通过该数据库，研究者得以获取妊娠女性接种该疫苗的信息，而后与未接种疫苗的妊娠女性进行配对比较，发现孕晚期接种百日咳疫苗不会增加妊娠女性或新生儿死亡率及产科并发症发生率。这一结论消除了人们对妊娠期接种百日咳疫苗安全方面的顾虑，为该疫苗在英国乃至全世界妊娠女性中使用提供了有力的证据支持。 药品上市后剂量调整 观察性研究还可用于药品上市后的剂量调整（案例4）。 案例4 对于狂犬疫苗，美国疾病预防控制中心最初推荐5针的暴露后预防接种方案。在2007年疫苗供应紧缺后，研究者开始重新评估该疫苗的推荐接种次数。因狂犬病患者在出现症状后死亡率接近100%，出于伦理学考虑不可能开展相关的随机对照研究。但通过分析临床实践中已有数据，研究者发现：所有患者在接种第4针疫苗后体内均出现足够水平的病毒中和抗体，且在接种第5针后，抗体水平并无明显上升。加之现实生活中很多患者由于种种原因仅接种4针疫苗，但最终均未患病。基于以上发现，美国疾病预防控制中心最终将原有的“5针方案”调整为目前推荐的“4针方案”。 扩展已获批药物适应证 临床实践经常存在超适应证用药的情况，收集并分析这些数据可以探究药物在尚未获批的疾病及人群中的疗效，进而为上市后药物扩大适应证提供可能。 2016年12月，美国国会通过了《21世纪治疗法案》，明确指出RWE可用于扩展已获批药物的适应证。但观察性研究无法消除未知混杂因素的影响，且常采用回顾性数据收集策略，容易产生偏倚，故在判断有效性时应慎重。 最理想的情况是RWE用于发现新适应证的线索，RCT用于进一步确证及最终审批。 为药品上市前的研发提供方向 RWE虽然主要为上市后研究，但有时也可为药物上市前的研发提供方向。例如，通过对真实世界的观察性研究，可了解疾病的发病率、患病率、疾病负担、并发症、诊治情况等，从而获知目前亟待解决的重要临床问题。此外，RWE还可能提供一些发病机制方面的线索，进而发现潜在的治疗靶点。 医疗实践过程评价 RWE还能对医疗实践的过程进行评价，在提高患者就医体验、节约医疗花费等方面发挥作用。例如酒石酸长春瑞滨是一种治疗肺癌和乳腺癌的化疗药物，有口服及静脉注射两种给药途径。通过比较和分析接受不同给药途径的患者，发现口服给药可以大大缩短患者等待时间，提高化疗中心的接诊效率。 RWE的评价及数据质量 很多人基于对“证据等级”的固有观念，认为RWE的可信度弱于RCT产生的证据。据此，2011年，英国制药工业协会明确提出RWE与RCT证据是相互补充的关系，两者在“证据等级”中处于平等地位。实际上，研究问题决定研究设计。没有任何一种研究设计可以解决所有研究问题，因此不存在任何一种研究设计绝对优于其他设计。 虽然理论上真实世界研究也可产生高质量证据，但由于其数据来源广泛，易出现数据质量差的情况，在实际研究过程中，应着重管理数据质量，保证研究结果的真实性。主要包括以下两个方面。 数据相关性如何从浩繁庞杂的真实世界数据中选取与研究目的相契合的数据是开展真实世界研究需要解决的关键问题。由于很多数据收集最初并非以研究为目的，且各中心数据的纳入标准不同，因此在统一命名的基础上，预先明确采集哪些数据，多次采集之间的时间间隔至关重要。 数据可靠性包括数据的准确性、完整性及对偏倚的控制。如RWE中很多信息由患者自填，这部分数据是否可信，需要仔细评估。数据缺失或超出合理范围的情况也很常见，应充分考虑剔除这部分数据是否会影响数据对总体人群的代表性。很多时候，将研究数据与既往已被普遍认可的数据进行比较，可有助于评价数据的可靠性。
现状及展望 随着2016年美国《21世纪治疗法案》的颁布，真实世界研究开始走进更多研究者、医疗产品开发商及医疗政策制定者的视野。但因对RWE历史沿革不甚了解，很多人误认为RWE是近几年才提出并逐渐兴起的概念。实际上，早在1954年，某脊髓灰质炎疫苗有效性及安全性评价研究就已部分采用了干预性真实世界研究的设计。因此，RWE概念早已有之，只是限于临床数据获取等方面的障碍，一直未成为主流研究方法。 近年，电子产品及信息技术的飞速发展，基于“真实世界”的电子数据库、临床数据网络覆盖范围愈来愈广，记录资料愈来愈全，使许多大样本真实世界研究得以顺利开展。在美国，PCT数量在1990-2010年的20年间大幅增加。在欧洲，基于英国临床实践研究数据链开展的各种真实世界研究已发表文章上千篇，其中不乏临床意义重大的研究，如麻风腮疫苗的安全性评价、噻唑烷二酮类药物与骨折风险的相关性分析、体质指数与肿瘤风险的相关性分析等。由此可见，真实世界研究目前正处于快速发展阶段，未来将产生更多RWE指导临床实践。 目前，欧美国家普遍看好RWE的应用前景。2015年英国医学科学院及制药工业协会联合会议提出：希望在2020年，RWE可以更广泛地应用于药品研发、审批、适应证调整等方面。2016年底美国颁布法案，要求美国食品与药物管理局将RWE纳入到现有的医疗产品审批和监管程序中。目前，RWE已可用于罕见病的新药审批，尤其是病理生理机制已经明确的先天性代谢病。不久的将来，相应的评价标准和指南将陆续出台，以规范真实世界研究的开展，让我们拭目以待。 |
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