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2014年国际隐源性/不明原因栓塞性卒中工作组首次提出不明原因栓塞性卒中(embolicstrokeof undeterminedsource,ESUS)的概念,即排除颅内外血管狭窄及主要心源性栓子来源的非腔隙性缺血性卒中。 ESUS是一种特殊类型的隐源性卒中,其中阵发性心房颤动(atrialfibrillation,AF)和卵圆孔未闭(patentforamenovale,PFO)是其最主要的潜在病因。近年来,关于ESUS的研究报道逐渐增多,尤其在二级预防方面取得不少进展。本文对该领域的研究现状进行综述,旨在提高临床医师对ESUS的认识和重视。 1 流行病学 ESUS约占所有新发缺血性卒中患者1/6,但在不同国家或地区之间相差较大。雅典卒中登记研究报道在2735例急性缺血性卒中患者中,ESUS为275例(占10%)。英国为7%,墨西哥9%,加拿大12%,西班牙19%,法国23%,日本25%,葡萄牙42%。不同国家ESUS占缺血性卒中患者比例不同的原因除纳入人群不同之外,与心电监测等辅助检查完善程度密切相关。一项收集了全球19个不同国家的19个卒中中心关于ESUS登记研究数据显示,2144例缺血性卒中患者中ESUS351例(占16%)。另一项汇总了12项研究的荟萃分析,总共纳入13343例缺血性脑血管 病患者,其中ESUS患者1940例,占7%~42%,平均17%。 目前国内关于ESUS的研究报道较少,一项小样本数据报道在69例缺血性卒中患者中ESUS患者11 例(16%),而北京安贞医院数据显示ESUS 在缺血性卒中的比例高达46.5% (93/200)。ESUS在国内真正发病情况尚需要更大样本、更多区域的临床流行病学研究进行证实。 2 临床特征和诊断 ESUS患者平均发病年龄为65岁,较非ESUS的缺血性卒中患者通常更为年轻。传统卒中危险因素,如高血压病、糖尿病、高脂血症、脑动脉狭窄等也较其他类型缺血性卒中少。男性发病稍多于女性(1.38∶1)。ESUS发病方式与心源性脑栓塞相似,卒中症状也可在发病后很快达到高峰,病情通常相对较轻[发病时美国国立卫生研究院卒中量表(NationalInstituteofHealthStrokeScale,NIHSS)评分平均为5分],但PFO 所致ESUS患者神经功能缺损症状常较严重(发病时NIHSS评分平均为7分)。 ESUS的临床诊断是一种排他性诊断,需要排除主要的心源性栓塞、动脉硬化性狭窄及小血管病引起的腔隙性脑梗死。ESUS诊断标准包括[1]:①经CT或MRI检查发现的非腔隙性脑梗死(腔隙性脑梗死定义为皮层下梗死灶最大直≤1.5cm,MRI DWI≤2.0cm,位于深部小血管、穿支动脉供血区,CT检查时间应在发病后超过24~48小时进行);②在脑缺血区域的供血动脉不存在颅外或颅内≥50%管腔直径的粥样硬化狭窄改变;③无高危心源性栓塞来源:永久或阵发性AF、持续性房扑、心内血栓、瓣膜修复术、心脏肿瘤、二尖瓣狭窄、4周内的心肌梗死、左心室射血分数<30%、瓣膜赘生物或感染性心内膜炎);④无其他特定的卒中原因(如动脉炎、动脉夹层、偏头痛> ESUS诊断首先需要结合病史、体格检查,以及头颅MRI、经颅多普勒、颈部血管超声、心脏结构及节律评估、凝血功能等常规检查得出初步排他性诊断。再进一步完善包括全脑血管造影、经颅多普勒发泡试验、延长心电监测、心脏MRI、隐匿性肿瘤筛查及基因检测等作出最后相对明确诊断。ESUS作为一种特殊的隐源性卒中,常规隐源性卒中病因寻找思路及诊断流程对诊断ESUS也有一定借鉴意义,见表1。
抗栓治疗是缺血性卒中二级预防的重要策略。ESUS患者究竟选择抗凝还是抗血小板进行抗栓治疗更为有效目前尚无定论。华法林-阿司匹林复发性卒中研究(Warfarin-Aspirin RecurrentStrokeStudy,WARSS)是首次大规模比较华法林(国际标准化比例1.4~2.8)与阿司匹林(325mg/d)对卒中复发预防作用的随机双盲试验,共纳入2206例年龄在30~85岁的缺血性卒中患者,其中隐源性卒中患者576例(26%),在发病30天内随机接受阿司匹林或华法林治疗,随访2年。亚组分析结果显示,隐源性卒中患者华法林治疗组缺血性卒中复发和全因死亡风险15.0%(42/281)与阿司匹林组16.5%(48/295)相比差异无统计学意义(P >0.05)。此外, WARSS的子课题—PFO 与隐源性卒中研究(PatentForamen Ovale in Cryptogenic Stroke Study,PICSS)显示,PFO 合并隐源性卒中患者服用阿司 匹林(106例)或华法林(97例)2年脑卒中复发率差异无统计学意义(13.2% vs16.5%,P >0.05),但是华法林组小出血风险明显增加。 因此,目前指南推荐对于伴有PFO 的隐源性卒中患者在无其他抗凝适应证时,应选择抗血小板而非抗凝治疗。NOAC)包括Ⅹa因子抑制剂(例如:利伐沙班、阿哌 沙班、依度沙班)和Ⅱa因子抑制剂(例如:达比加群酯)。NOAC与华法林相比,在以非瓣膜性AF为代表的心源性脑栓塞二级预防中显示出明显优势,不仅对预防卒中和全身栓塞方面疗效不劣于甚至优于华法林,而且继发出血尤其是颅内出血风险明显低于华法林。但是,目前NOAC对ESUS二级预防作用尚缺乏充分的循证医学证据。目前有3项大型国际研究正在评估NOAC对ESUS患者脑卒中二级预 防的有效性和安全性,这3项研究都是前瞻性、随机、双盲、阳性对照、事件驱动、优效性Ⅲ期临床研究。第1项为达比加群酯对ESUS患者卒中二级预防研究(DabigatranEtexilateforSecondaryStroke Preventionin Patients with Embolic Stroke of UndeterminedSource,RE-SPECTESUS),计划纳入约6000例ESUS患者并随机分配至达比加群酯组(150mg或110 mg,2次/d)或阿司匹林组(100mg,1次/d)。主要终点为首次卒中(缺血性、出血性或未分类的卒中)复发时间。次要终点是缺血性卒中复发时间,以及非致死性卒中、非致死性心肌梗死和心血管死亡的复合终点。主要安全性终点是大出血,包括症状性颅内出血。该研究于2014年11月开始启动,预计2018年8月完成。第2项为利伐沙班比较阿司匹林对ESUS患者卒中二级预防及全身栓塞研究(Rivaroxaban VersusAspirininSecondary PreventionofStrokeand PreventionofSystemic EmbolisminPatientswithRecentEmbolicStrokeofUndeterminedSource,NAVIGATEESUS),已纳入31个国家共7214例ESUS患者并随机分配至利伐沙班组(15mg,1次/d)或阿司匹林(100mg,1次/d)组。然而研究暂表明利伐沙班组对比阿司匹林组无疗效改善,整体获益的可能性很小,且利伐沙班组出血风险高于阿司匹林组,该研究已被提前终止。第3项为阿哌沙班治疗ESUS研究(Apixaban forTreatmentofEmbolicStrokeofUndeterminedSource,ATTICUS)[22],将招募500例ESUS患者并随机(1∶1)分配至阿哌沙班组(5mg,2次/d)或阿司匹林组(100mg,1次/d),连续治疗12个月。主要疗效终点为12个月内颅脑MRI复查与基线相比发生至少1次新的缺血病灶。次要终点包括缺血性或出血性卒中及系统性栓塞的复合终点。该研究预计2019年12月结束。我们期待RE-SPECTESUS和ATTICUS研究最终结果。 PFO 作为ESUS重要的潜在病因一直深受临床医生关注。ESUS 患者PFO 检出率可高达25%~58%。既往PFO 封堵术对降低卒中复发的作用饱受争议,但2017年该领域取得突破性进展。《新英格兰医学杂志》同时公布了3项临床研究 结果均证实PFO 封堵术可给患者带来明显获益。PFO 封堵术或抗凝、抗血小板治疗对卒中二级预防(CLOSE)研究是一项多中心、随机、开放标签研究,该研究纳入16~60岁的PFO 所致隐源性卒中患者663例,伴有相关的房间隔动脉瘤或 大型心房间分流。该研究证实与单独使用抗血小板治疗相比,进行PFO 封堵术联合抗血小板治疗卒中复发率明显更低。PFO 封堵术对比抗血小板治疗对降低隐源性卒中患者卒中复发或新发脑梗死(REDUCE)研究以2∶1比例将664例患者随机分配至PFO 封堵术加抗血小板组或单独抗血小板组,在基线筛查和随访24个月时分别进行颅脑影像学检查。与CLOSE 研究结果类似,REDUCE 研究显示PFO 封堵术联合抗血小板治疗与单纯抗血小板治疗相比能显著降低缺血性卒中复发率。但是,这两项研究均提示PFO 封堵术增加了AF风险。对PFO 封堵术与现行标准治疗后复发性卒中的随机化比较评估(RESPECT)研究共纳入69家中心的 980例患者,平均年龄45.9岁,随机分为PFO 封堵术组和单独药物治疗组。主要疗效终点是复发性非致死性缺血性卒中、致死性缺血性卒中或随机化后的早期死亡。平均随访时间5.9年,结果显示与单独药物治疗相比,PFO 封堵术联合抗凝治疗能更好地预防卒中复发。 Meta分析进一步证实,对于PFO 所致的隐源性卒中或短暂性脑缺血患者,PFO 封堵术对预防卒中复发明显优于单纯药物治疗。虽然PFO 封堵术可增加AF发生,但大部分是一过性的。这些研究进展必将改写现有相关指南。但是,PFO封堵术对老年人群预防卒中的作用有待进一步研究。 4 预后 ESUS患者总体预后良好。与其他缺血性卒中亚型相比,ESUS患者通常相对年轻,常为小栓子轻度卒中,目前约86% ESUS患者均接受抗血小板药物进行二级预防治疗,平均随访2.7年发现年卒中复发率为4.5%,低于非ESUS 缺血性卒中患者。Athens卒中登记研究总结275例ESUS患者,随访(30.5±24.1)个月,结果显示ESUS患者5年累计存活率、卒中复发率和复合心血管事件发生率分别为65.5%、29.0%和38.1%。与心源性卒中比较,ESUS患者卒中复发率和复合心血管终点事件发生率相似,但长期死亡风险明显降低。CHADS2评分和CHA2DS2-VASc评分对ESUS患者卒中复发和死亡风险也具有分层作用。CHA2DS2-VASc评分高危组较CHA2DS2-VASc评分低危组缺血性卒中/短暂性脑缺血发作复发和死亡风险分别增加3倍和13倍。 5 展望 ESUS是一种特殊类型的隐源性卒中,约占缺血性卒中患者的1/6。虽然ESUS临床症状通常较轻,但卒中复发率较高,应引起临床医生重视,尤其是病因筛查。ESUS药物二级预防最佳方案目前尚不清楚,抗凝药物尤其是NOAC 可能是更优的选择,期待即将完成的研究提供更多循证医学证据。对于PFO 所致的ESUS患者,PFO 封堵术联合药物治疗将是更加合理的选择。随着现代医学飞速发展,人们对卒中病因和发病机制认识水平不断深入,ESUS患者比例将越来越少,ESUS也许将作为一个时代概念而被取缔。 |
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