阿帕替尼临床实践分享3 ——一例晚期胃癌使用阿帕替尼治疗的体会

阿帕替尼是全球首个治疗晚期胃癌安全有效的小分子肿瘤血管生成的靶向药物，一系列的临床前和临床多中心研究已显示出其治疗晚期胃癌有效，具有明显的生存获益，填补了全球晚期胃癌二线治疗后的空白，因此获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准作为1.1类新药上市。

继上周分享的2例病例，本期将继续介绍阿帕替尼治疗1例晚期胃癌的应用体会，并特邀解放军307医院徐建明教授进行点评，希望与广大读者分享经验，对大家的临床实践有所帮助和启迪。

一例晚期胃癌使用阿帕替尼治疗的体会

上海交通大学医学院附属瑞金医院 奚文崎

病例简介

患者男性，76岁，因“发现左锁骨上肿物1个月”于2013年6月就诊，肿物大小约2×3 cm。行胸部CT示：左锁骨上区淋巴结肿大，大小约3.1×2.6 cm，细针穿刺涂片示：转移性腺癌。胃镜示：胃窦部小弯侧见一枚深溃疡，大小约2.0×3.0 cm，边界清，质地硬。胃镜（图1）病理：低分化腺癌，人表皮因子受体2（HER2，0）。腹盆部强化CT显示：胃窦部小弯侧增殖性病灶，胃癌突破浆膜层考虑；胃小弯侧、腹主动脉旁及幽门下区见约4枚肿大淋巴结显示；胰头部肿大融合淋巴结考虑。

解救治疗

患者全身评估后诊断为胃癌Ⅳ期。治疗目的是抑制肿瘤生长，临床获益，延长生存。

于2013年8月起给予PS方案（紫杉醇210 mg，d1 替吉奥60 mg，2次/日，d1~14）一线治疗，出现白细胞及中性粒细胞下降Ⅳ度，2013年9月14日起将剂量调整为紫杉醇210 mg，d1 替吉奥40 mg，2次/日，d1~14。10月14日复查CT示：左锁骨上淋巴结及胃 窦、腹腔干淋巴结增大，疗效评估为疾病进展（PD）。一线无进展生存期（PFS）为3个月。

二线解救治疗给予单药伊立替康150 mg/m²，实际用量240 mg，2周为1周期。期间血液学毒性为Ⅰ度骨髓抑制；非血液学毒性为脱发Ⅱ度、乏力Ⅱ度，但很快疾病进展，二线治疗PFS为2个月。

三线治疗给予培美曲塞 奥沙利铂方案（培美曲塞800 mg，d1 奥沙利铂150 mg，d1）。患者因化疗后食欲减退明显，体重下降而无法耐受化疗，遂暂停化疗治疗。2014年2月10日至2014年4月15日将培美曲塞剂量调整为600 mg。化疗治疗的同时，于2014年3月4日起行左锁骨上淋巴结放疗，剂量为60 Gy/30f。2014年4月15日复查CT，评估胃内病灶进展。三线治疗PFS为4个月。

三线化疗治疗失败，但左锁骨上淋巴结放疗有效，提示原发灶放疗可能有效。遂于2014年5月21日至2014年6月25日行胃原发灶及胰腺上淋巴结立体定向（IMRT）放疗，剂量为45 Gy/25f。同时口服卡培他滨（1000 mg/m²，2次/日）。复查CT，病灶稳定。放疗期间耐受可，体重维持在52 kg。2014年11月4日复查CT示：胃内病灶增大进展。2014年12月1日主诉进食后上腹部疼痛明显并伴有进食后呕吐。美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG）2分，体重下降3 kg。上消化道碘油造影：胃窦大弯侧占位，外生改变明显，病灶内有较大溃疡形成，与胃腔相通。放疗联合卡培他滨治疗后胃内原发病灶增大，腹膜转移，并出现进食困难。四线治疗失败，PFS为5个月。

进一步解救治疗

2014年12月18日起，给予患者阿帕替尼850 mg，1次/日（qd）治疗。治疗1周时患者主诉乏力明显，食欲减退，声音嘶哑，体重降低，无法耐受而停药。

根据阿帕替尼Ⅰ期临床研究对药物药效学和安全性数据的考察，为后续临床研究制定给药方案提供依据。停药1周后患者体力状态有所恢复，遂给予阿帕替尼425 mg，qd口服，患者耐受可。 2015年2月入院复查，食欲明显增加，体重增加3 kg，恢复至52 kg，上腹部疼痛明显缓解，ECOG1分。此时将阿帕替尼剂量调整为500 mg，qd口服，复查胃镜（图2）示胃腔未见明显狭窄，胃窦溃疡未见，胃窦黏膜增厚。口服阿帕替尼至今已有5月余，近1月出现口腔溃疡，近2周出现手足皮肤反应。ECOG1分，体重54 kg。

专家点评

徐建明

通过对本例病例诊疗过程的梳理看出，自2013年6月确诊为Ⅳ期胃癌，经过多线化疗、放疗以及阿帕替尼靶向治疗，获得了2年的生存获益。尤其是在四线治疗失败后给予阿帕替尼，仍使得患者症状得到控制，一般情况改善。提示肿瘤全程管理过程中，或可将阿帕替尼等靶向治疗药物及时地使用，以尽可能地使得患者生存获益最大化。

同时，该病例治疗1周不耐受的情况下，并未放弃抗肿瘤治疗，而是将阿帕替尼的剂量进行及时的调整，这也为临床实践中药物的使用提供了思路。

此外，病例诊疗的过程中，仍有很多问题尚无明确答案。例如，药物剂量调整在不同体重或体表面积的人群中是否具有差异？疗效与峰浓度呈正相关还是与剂量累积相关？在当前精准医学和个体化治疗的时代，是否存在阿帕替尼的特定应答标志物？患者出现的高血压、手足皮肤反应等不良反应能否在一定程度上预测治疗疗效？这些问题都需要肿瘤医生在今后的临床研究和实践中不断观察和探索。

来源：《中国医学论坛报》7月30日B11版（千蔚 整理）