从“激素抵抗性哮喘”谈到“重症哮喘”引发的思考｜CTS 2018

治疗重症哮喘是一个系统的工程，这些你都注意到了吗？

报道专家｜安徽医科大学呼吸病研究所所长 刘荣玉教授

整理｜青歌

来源｜医学界呼吸频道

前言：

最近热播的《如懿传》中皇后娘娘嫡子二阿哥生来体弱，平日被赶鸭子上架勤于学业，某次稍有怠慢被皇后罚站吹了一顿冷风后受寒诱发了 “哮症”，便是无法再学骑射之术了，好转之后又被皇后敦促着回了撷芳殿日夜苦读，入秋后着了含芦花的被子，“哮症”便一发不可收拾，最终成了二阿哥的夺命锁。

“哮症”也就是支气管哮喘。

哮喘是世界公认的医学难题，曾被世界卫生组织列为疾病中四大顽症之一。

苏州召开的2018年中华医学会呼吸病学年会暨十九次全国呼吸病学学术会议上，安徽医科大学呼吸病研究所所长刘荣玉教授深入解读激素抵抗性哮喘及重症哮喘。

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激素抵抗性哮喘（steroid resistant asthma，SRA）的前世今生

目前，全球至少有3亿哮喘患者，中国哮喘患者约3 000万，且近年来全球以及我国哮喘患病率正在逐年上升。2010年CARE研究结果显示我国14岁以上人群哮喘患病率为1.24％，也就是说每100个人里就可能有一个哮喘患者，其中，激素抵抗哮喘患者约占5％～10%，使这些患者深受疾病困扰，不但生活质量下降，也加重个人及社会的经济负担。

1995年ERS正式把抵抗性哮喘归为难治性哮喘或者是重症哮喘，2016年我国哮喘学会指南也正式提到把抵抗性哮喘归到重症哮喘之内。提到重症哮喘，我们将从以下几个方面进行阐述。

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重症哮喘（severe asthma）定义、评估及发病机制

▶ 定义

重症哮喘通常是指在过去1年中≥50％时间需要给予高剂量ICS联合LABA和(或)LTRA／缓释茶碱，或全身激素治疗，才能维持哮喘控制，或即使在上述治疗下仍不能控制的哮喘。

 

▶ 评估

对重症哮喘的评估，至少包括3个方面内容：

（1）明确哮喘诊断，即确定所谓的“难治性”哮喘确实是哮喘；

（2）评估混杂因素和合并症；

（3）初步评估哮喘表型，指导选择合适的治疗策略。

 

▶ 发病机制

 

重症哮喘具有不同的内在机制，临床表现多样，是一种异质性疾病，对重症哮喘进行表型分型有助于个体化治疗、优化重症哮喘患者的管理，改善哮喘预后。下图所示为重症哮喘潜在的表型及靶向治疗靶点。

重症哮喘致病机制研究进展：

 

◆ 树突状细胞（Dendritic cell，DC）在哮喘中具有抗原递呈作用，Chambers等研究发现，与激素敏感的重度哮喘患者相比较，激素抵抗的哮喘患者外周血中的髓系DCs频率增加，经泼尼松治疗后哮喘患者外周血DCs的频率和数量均减少，提示其可能作为潜在的药物新靶点；

◆ 序列相似性家族129成员A（FAM129A）可作为哮喘激素应答调节剂，通过knockout该基因可能恢复SRA的反应性；

◆ 目前已有一些临床前期研究证实窄谱激酶抑制剂能一定程度逆转SRA。

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重症哮喘危险因素及评估手段

 

▶ 危险因素

▶ 评估手段

 

除了常规通过对患者的症状体征、哮喘控制测试问卷、肺功能、FeNO、痰及外周血嗜酸粒细胞计数、支气管肺泡灌洗液等来评估重症哮喘外，近年来新型非侵入性生物学标记物及影像学方法逐渐展现出不俗的潜力。我们寄希望通过这些无创性的CT/MRI、EBC检查，可以对哮喘的治疗提供指导作用。

 

1) 呼出气浓缩物（EBC）：EBC核磁共振谱可区分哮喘各组的临床和生化差异，哮喘越重，其EBC代谢组群可能会有明显不同，可指导SRA的诊断；

2) MRI在哮喘中的应用：研究发现氦-3核磁共振成像中通气缺陷百分比可作为哮喘严重预后的生物标记物；

3) 定量计算机断层扫描：通过分析吸气和呼气腔面积变化可用来衡量哮喘病情程度及预后。

 

 

        

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重症哮喘诊断及治疗

▶ 诊断

前面已经提到SRA及重症哮喘的诊断，这里需要敲黑板重要的事情说三遍的是，一定要重视哮喘患者病史回顾（如混杂因素）及合并症的评估！一定要重视哮喘患者病史回顾及合并症的评估！一定要重视哮喘患者病史回顾及合并症的评估！

另外还需初步评估哮喘表型以期指导重度哮喘的个体化治疗。

比如对于早发型过敏性哮喘，千万千万一定要询问患者既往是否有过敏性鼻结膜炎、抑郁等情况，合并抑郁、过敏性鼻炎的这些哮喘患者临床治疗上困难程度增加。迟发型嗜酸性粒细胞哮喘合并鼻窦炎、鼻息肉、胃食道反流，迟发型非嗜酸性粒细胞哮喘合并鼻窦炎、呼吸功能障碍、焦虑、肥胖、胃食道反流等都将增加哮喘治疗的困难性。

▶ 治疗

传统的哮喘管理模式一般分为四个阶段，哮喘诊断→严重程度评估→并发症防治→阶梯式治疗，而如今提倡的个性化治疗，在诊断及严重程度的评估后根据哮喘患者的特征分型如表型、内型、基因型等亚型，而后评估合并症，进行个体化治疗。

传统和个性化疗法治疗哮喘的步骤

近年来，有关新的分子靶向治疗的临床试验陆续在成人重度哮喘开展，部分药物有明确的临床疗效。目前重度哮喘新型疗法（主要针对嗜酸性粒细胞哮喘）如下：

 

1.  IL-5在嗜酸性粒细胞引起的炎症反应中起核心作用， 目前FDA批准的用于嗜酸性粒细胞性哮喘中具有潜在效用的药物：人源化抗IL-5抗体（美泊利单抗、瑞利珠单抗、利昔单抗）、贝拉珠单抗（阻断IL-5α的人源化抗体对嗜酸性粒细胞具有细胞毒作用）、奥马珠单抗（人源化IgE抗体）等，研究显示其具有减少症状和恶化，改善FEV1，减少急性恶化，有望成为临床重度哮喘治疗的新手段；

2.  Dupilumab则是在重症哮喘患者中使用已被FDA批准用于严重特异性皮炎的化合物，是靶向IL-4受体α亚基的人单克隆抗体，可以阻断IL-4和IL-13活性；

3. 正在进行试验的潜在新疗法：人源化抗IL-13抗体（如RPC404、QAX576、Tralokinumab等），阻断IL-13具有改变气道炎症和气道平滑肌反应性的效能，可用于治疗重度、控制不佳的哮喘，将来有望为改善基于表型的重度哮喘治疗提供更多选择；

4. 严重难治性哮喘患者当中，伊马替尼作为KIT抑制剂可降低气道高反应性、肥大细胞数、类胰蛋白酶释放，改善重症难治性哮喘的症状。

 

 

体外膜肺氧合（ECMO）

ECMO用于危及生命的难治性哮喘使用率呈逐年增长趋势，它可以提供足够的气体交换并防止机械通气引起的肺损伤。同时它将可能成为种有连接方法，以避免在顽固性NFA中出现过度通气，但使用时需谨慎管理，以避免出现并发症（如多脏器功能衰竭、出血、血栓等）。

总结:

治疗重症哮喘是一个系统的工程，它包括蛋白组学、基因组学、表观遗传学等方方面面，是非常复杂的疾病。因此，如果我们能在临床中给予患者更多的关怀，更细致、认真询问病史，将对其临床治疗提供强有力的帮助。

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