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图中绿色细胞即为衰老细胞，它们可能是认知衰退的关键因素。（图片来源：梅奥诊所） 在本周的《自然》期刊上，梅奥诊所的研究团队通过小鼠试验发现，清除脑内的衰老细胞能够缓解认知衰退、预防神经退行性疾病。这种手段，会成为人类延缓认知衰退的希望吗？ 撰文 | Ed Yong 翻译 | 马一瑗 审校 | 施怿 2016年，梅奥诊所（Mayo Clinic）的戴伦·贝克（Darren Baker）和扬·范德乌森（Jan van Deursen）宣布了他们的新发现：清除“退役”的衰老细胞能够有效延长小鼠的寿命。 随着时间的推移，复杂生物体细胞内的DNA损伤会不断积累，使这些细胞癌变的风险升高。衰老是细胞抵御癌变风险的一种方式：衰老的细胞不会死亡，但是会永久停止生长和分裂。随着年龄的增长，生物体内“退役”的衰老细胞也在不断积累。但这些“退役”的细胞并非无所事事。它们能够分泌一些促炎性细胞因子，一些老年健康问题也与这些细胞有关。通过清除衰老细胞，贝克和范德乌森观察到小鼠多个器官的老化过程得到缓解，在某些情况下它们的寿命也得到延长。 在本周的《自然》期刊上，他们宣布了新的发现：同样的方法可以预防神经退行性疾病、改善大脑健康。研究团队发现，清除患阿尔茨海默症小鼠大脑中的衰老细胞，能够抑制tau蛋白（阿尔兹海默症的标志物之一）的积累。tau蛋白会在神经元内形成有毒的絮状物。如果没有这些絮状物，衰老小鼠的神经元就能保持活性，认知功能也不会衰退。 贝克提醒道，他不知道同样的方法在其他阿尔兹海默症小鼠模型上是否同样有效，更不知道在人类大脑中的情况。阿尔茨海默症的研究人员也曾尝试过将在小鼠实验中成功的方法向临床应用转化，但都以失败告终。在连续几十年的所有尝试和临床试验都失败的情况下，他们的谨慎态度就不难理解了。 尽管如此，之前的大多数试验测试的药物都针对β淀粉样蛋白，研究人员认为它是导致阿尔兹海默症的关键蛋白。而从衰老细胞入手则是一个全新的角度。“如果在患者体内，这些衰老细胞对于神经退行性疾病的发生和发展也非常重要，那么该研究就可能具有相当重大的临床意义。”麻省理工学院的蔡理慧（Li-Huei Tsai）说。 目前已经有几种用于消除衰老细胞的药物，其中一些已经被批准用于癌症治疗。蔡理慧说：“如果这些药物能被证明可以有效预防或减缓神经退行性疾病，那将是真正意义上的重大进步，特别是目前基于淀粉样蛋白的临床试验一直在经历失败。” 或许正是因为这些失败，美国国立卫生研究院显著加大了在阿尔茨海默症研究上的开支，并在过去三年中将其年度预算翻了两番，达到19亿美元。在一定程度上，暴涨的研究资金是为了吸引新的研究人员去解决阿尔茨海默症的难题，贝克就是个很好的例子。 贝克与泰勒·布西安（Tyler Bussian）和阿斯夫·阿齐兹（Asef Aziz）一起，以阿尔兹海默症小鼠模型为研究对象。这种小鼠的神经元在六月龄之前就会积累大量的tau蛋白，而到了八月龄前，小鼠的神经元会开始死亡，大脑逐渐萎缩，记忆出现衰退。但是布西安和阿齐兹发现，所有这些问题都出现在衰老细胞形成之后，因此可以通过清除早期的衰老细胞来预防。 他们使用了两种方法：第一，通过基因工程改造小鼠，使它们的衰老细胞在被喂食某种特定的化学物质时死亡；第二，使用抗衰老药物Navitoclax直接杀死这些细胞。这两种方法都成功地阻止了tau蛋白在神经元中形成絮状物。 Navitoclax是一种抗癌药物，它是几种可同时抗衰老和抗癌的药物之一。在治疗癌症时必须使用高剂量的药物，从而确保没有癌细胞逃逸。但是当目的变为杀死衰老细胞时，没有必要赶尽杀绝，很低的剂量就足够了。一家名为Unity Biotechnology的公司正忙于开发几种抗衰老药物，贝克是该公司部分专利的发明者。 “衰老细胞在神经退行性疾病的研究中一直被忽视。” 他说道。在不同的神经退行性疾病条件下，人们都检测到了衰老细胞，但是没有人知道它们是病因还是结果。“我们证明了它们可能是导致神经退行性疾病的活跃因素。” 令贝克吃惊的是，衰老的并不是小鼠神经元本身，而是神经胶质细胞。这些细胞在神经元周围，起到保护和支持神经元的作用。贝克推测，当神经元开始产生tau蛋白时，它们会向周围的神经胶质细胞发出痛苦的信号。那些被拉长的呼救声促使神经胶质细胞进入衰老状态。随后，它们释放出改变神经元的化学物质，将原本低水平的tau蛋白变成有毒的絮状物。“这就像在火上浇油。”贝克说。 就目前而言，这些只是猜测。由圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的米兰达·奥尔（Miranda Orr）领导的另一个团队最近也在研究衰老细胞与tau蛋白的联系，但在他们的研究中，是神经元本身显示出衰老的迹象。 这些相互矛盾的结果是可以预料的，它们更加证明了人们对衰老细胞、tau蛋白和神经退行性疾病之间的复杂相互作用知之甚少。巴克研究所（Buck Institution）的塔拉·特雷西（Tara Tracy）补充道，针对tau蛋白在神经退行性疾病中所起的作用还有很多的猜测。贝克的团队只针对一种特殊的小鼠研究了其中一种可能。大问题依然存在，她说，但该团队已经迈出了重要的几步。 贝克指出，他的团队只清除了尚未显示出记忆丧失或神经元濒死迹象的小鼠的衰老细胞。“如果我们在那些已经存在这些问题的小鼠身上进行实验呢？”他问道，“我们能阻止疾病的发展，使它们恢复到年轻的状态吗？如果的确如此，那会是非常令人惊叹的结果，但是我们必须通过实验来观察。”但这其中有个关键问题，特雷西补充说，在阿尔茨海默症症状出现之前进行诊断是非常困难的。 贝克团队的早期工作主要通过清除衰老细胞来减缓衰老过程，“还有许多其他的团队也在做类似的工作，” 来自国家癌症研究所的诺曼·夏普莱斯（Norman Sharpless）说，“因此，我对这一疗法保持热情，尽管为时尚早。” 原文链接： https://www./science/archive/2018/09/alzheimers-tau-senolytic-drugs/570667/ 《环球科学》经典专刊回归 |
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