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早产儿追赶性生长的研究进展 随着医学技术进步，越来越多的高危早产儿存活下来，但相关并发症也随着出生胎龄(gestational age，GA)及出生体重的下降而增加。早产及低出生体重儿(LBWI)为了接近遗传所确定的生长轨道，就要采取追赶性生长以回归到正常范围内。追赶性生长与其生存质量息息相关，然而尽管早已发现追赶性生长这一现象，但至今对其影响因素、进行营养干预的敏感期以及如何实现最适宜的追赶性生长等问题尚未得出统一结论。 一、早产儿追赶性生长概述 早产儿发生率呈上升趋势，早产和LBWI是婴幼儿期出现生长迟缓、感染性疾病和发育落后的高危因素。一项多中心回顾分析报道了1196例早产儿中宫外生长发育迟缓(EUGR)发生率以体重和头围评价分别为49.7％和23.1％。有流行病学资料显示，胎儿生长受限和低出生体重会增加后期出现不良后果的风险，例如出现儿童肥胖及青年期出现高血压及代谢性疾病。 追赶性生长是指在生长发育过程中去除某些导致生长迟缓的病理因素如营养不良或疾病等后出现生长加速的过程。（注：追赶生长是早产儿的特殊发育现象之一，大多数发生于两岁之内，以超过相应年龄正常的速度加速生长，以便重新回到原有的生长轨道上，这便是追赶生长的原理。）我国《早产／低出生体重儿喂养建议》提出营养管理的目标要根据出生后的三个不同阶段，即“转变期”、“稳定-生长期”和“出院后时期”来制定，其中第三阶段“出院后时期”，指出院至1岁，此期目标是达到理想的追赶性生长。 二、生长评价原则 体格生长指标：评估早产儿生长状况时要注意按照年龄衡量其体重、身长和头围以及反映体型匀称度的身长的体重。 评价标准：临床一般根据胎龄分校正40周之前和满40周以后两个阶段。不足40周的按照2013年修订后的Fenton早产儿生长曲线图(分性别)，满40周时沿用校正年龄的儿童生长曲线，建议根据情况选择2006年世界卫生组织儿童生长标准或2005年中国9市儿童的体格发育数据制定的中国儿童生长参照标准。其中2006年世界卫生组织儿童生长标准更易早期发现超重和肥胖，有助于进行国家间的比较。一般情况下，评价早产儿生长时应校正年龄至2岁，胎龄＜28周早产儿可校正至3岁。 《早产、低出生体重儿出院后喂养建议》认为适于胎龄(appropriate for gestational age，AGA)早产儿达到校正月(年)龄的P25～P50、小于胎龄(SGA)早产儿达到校正月(年)龄的P10应视为追赶生长比较满意。 生长为一动态过程，存在营养、疾病及遗传等影响因素，定期随访描记生长盐线图，可以获知个体的生长趋势，给予针对性的营养指导和干预，改善预后。监测频率为出院后6月龄内1次／月，6～12月龄1次／2月，1～3岁1次／3月，高危早产儿第一年内均应1次／月。 三、早产儿追赶性生长的影响因素 1．早期新生儿问题 Klevebro等收集了来自加拿大、美国、瑞典共2521例胎龄23～30周早产儿从出生至校正胎龄36周的体重测量数据，发现合并早产儿视网膜病变(ROP)、支气管肺发育不良(BPD)、坏死性小肠结肠炎(NEC)对早产儿早期体重的增长有不利影响；研究还发现颅内出血(IVH)不会影响出生后体重的增长。而Yesinel等的研究认为新生儿早期存在IVH≥3级、出血后脑积水、或机械通气治疗史是早产极低出生体重儿(VLBW)实现身高追赶性生长的危险因素，ROP、BPD、NEC对其身高追赶性生长无明显影响。Dilli等对比20例合并NEC的VLBW和同胎龄未患NEC对照组，发现两组在校正18～24月龄时的体重、身长、头围均无明显差异，但合并NEC组的运动发育指数(PDI)和智能发育指数(MDI)均明显低于对照组。 2．营养 营养从母孕期、乳母哺乳期到早产儿出生后追赶性生长中一直起重要作用。已经有多个研究结果在一定程度上证明了“健康和疾病发育起源”假说，即生命早期的营养匮乏可能会对机体有持久的，甚至终身的不良影响，其主要机制被称为“程序化”，定义为“在发育的关键或敏感时期给予一个足够强度和持续作用时间的不良刺激，会对机体结构有持久的，甚至终身的影响”，故有学者建议对早产儿早期、积极的给予营养。也有研究表明积极的肠外营养支持及早产儿配方奶和母乳强化剂的广泛使用使早产儿代谢性骨病发病呈现下降趋势，充足的营养供给，可以加速早产儿骨骼矿物质追赶性生长。另一方面，有学者认为适当营养，增加蛋白质和脂肪的摄人对早产儿的体格和神经发育有积极作用，但体重明显增加、肥胖可能与脑容量存在负相关。因此仅积极给予营养是不够的，应给予合理的个体化指导喂养以促进适宜的追赶性生长。 3．性别 性别在生长、发育和疾病发生发展方面的影响是显而易见的。2013年修订后的Fenton早产儿生长曲线图也新增了性别之分。Skiold等发现胎龄＜27周男性早产儿在校正30月龄时的平均认知评分和平均语言评分均较女性对照组低，并通过T1和T2加权的磁共振成像发现男性早产儿的认知及运动能力可能与其小脑发育有关，而女性对照组的语言能力可能与其白质及大脑皮层的发育有关。Peacock等也发现男性极早早产儿和女性相比死亡率、氧依赖和肺出血发病率、总住院时间、类固醇使用率增多，说明男性是随访中出现神经发育迟缓及呼吸道发育异常的一项重要危险因素。故而在评估追赶性生长时需要考虑性别的因素以采取更合适的干预措施。 4．成熟度 GA越小，体重越轻，成熟度越差，出生后各系统功能越不完善，可能影响其追赶性生长的速度。国内一项随访研究报道GA＜32周早产组较＞32周早产组在校正6月龄时的体重、身长及头围＜P10者所占比例高，其中体重的这一比例趋势持续到校正12月龄，而此时两组身长及头围值＜P10者所占比例相比较无明显差异，并且两组早产儿的PDI、MDI在校正24月龄内均明显低于同龄足月儿，其中以GA＜32周早产组更落后，但在校正24月龄时两组均能赶上同龄足月儿。Aamoudse-Moens等发现GA≤33周及VLBW儿童在学习成绩(数学、阅读、拼写)，注意力以及内化性行为问题(退缩行为、抑郁症状)和执行功能(语言流畅性、工作记忆、认知灵活性)方面存在中至重度的缺陷，并认为这与其出生时成熟度密切相关，而这一劣势可能在其5岁～22岁持续存在。对早产儿进行定期随访监测评估，早发现、早干预可能有助于改善其生长发育状况、降低潜在的精神障碍发生率。 5．SGA Tanis等报道虽然GA＜32周SGA学龄儿童组较AGA对照组在操作智商、选择性注意力、视觉感知和运动能力(尤其是精细运动能力)方面表现稍差，但差异很小，认为引起早产SGA儿童功能障碍的主要原因是早产本身而非SGA。而也有学者认为SGA是独立于早产影响视功能的危险因素，并且SGA早产儿较AGA早产儿更易出现认知发育异常。有学者报道3岁时SGA早产组和AGA早产组相比较，身长追赶无明显差异。SGA较AGA更易出现生长迟缓，但多数SGA通过合理喂养可在2～3年内达到正常水平，故若按个体化强化营养方案仍生长缓慢时应注意除外某些遗传因素和内分泌疾病等，并应动态跟踪和筛查早产儿尤其SGA早产儿的注意力、智能发育及运动发育情况。 6．激素 机体的生长发育受多种激素的调控。生长激素(GH)可以促进全身组织器官尤其是骨骼与肌肉的生长，并可通过介导外周靶细胞产生胰岛素样生长因子(IGF)发挥作用。但目前认为包括IGF-1、IGF-2、IGF结合蛋白-3(IGFBP-3)等在内的IGF系统可能才是胎儿生长发育中的主要作用因子，而GH对生长调节的影响直到婴儿期才会突出并在青春期达到高峰。IGF-1可以通过增加母体营养物质向胎儿转移而刺激胎儿生长发育，它在胎儿期主要受营养调节而自分泌或旁分泌，在出生后循环IGF-1主要来自肝脏(内分泌作用)，除肝以外的多数组织也能合成(以自分泌／旁分泌等多种方式发挥作用)，受GH及营养状态共同调控，可以促进软骨生长，并对脑和内耳的发育起关键作用，故IGF-l减少或功能缺陷可能引起宫内及出生后生长受限，感觉神经性耳聋和智力缺陷。IGFBP-3可与IGF-1或IGF-2，及一个酸敏感性亚基结合形成高分子量复合物，延长IGF-1半衰期，其本身也具备促细胞分裂作用，直接参与胎盘形成及胎儿的生长发育，在出生后主要受GH调控。 IGF-2主要作用是促进胎儿生长发育，可能是通过介导细胞生长和组织特异性细胞增殖来完成。早产和宫内生长受限时血清IGF-1浓度明显下降，低IGF-l水平不仅与体格生长缓慢密切相关，还可能对神经系统的发育产生不良影响，并增加多种主要新生儿疾病(如ROP、BPD)及青少年时期出现心血管疾病、代谢综合征的风险。激素在机体的生长发育过程中起着至关重要的作用，激素水平及释放模式的紊乱(尤其是IGF系统)可能在某种程度上影响早产儿的追赶性生长。对于SGA早产儿更应早期监测IGF-l含量，若IGF-1含量处于较低水平，需及时评估其运动发育水平，警惕脑性瘫痪的发生。 7．遗传 评价儿童生长情况时应考虑遗传对生长潜能的影响。一项对117例VLBW早产儿研究发现在校正3周岁时以＜P10作为生长迟缓的标准有2.5％早产儿未达到追赶性生长，而根据遗传靶身高校正后有12.8％未达标。 《中国儿童体格生长评价建议》儿童的遗传靶身高计算： 女童(cm)=[母亲身高(cm) (父亲身高cm-13)]／2±6.5； 男童(cm)=[父亲身高(cm) (母亲身高cm 13)]／2±6.5。 另外，有学者通过对GA＜32周早产儿和VLBWI进行以家庭为中心、疗育结合的综合干预，发现患儿校正12月龄比校正6月龄神经发育损害例数明显减少，PDI、MDI明显升高。遗传可以在一定程度上决定儿童的生长潜能，影响早产儿的追赶性生长。但就儿童遗传靶身高计算公式而言，只是统计学处理的结果，即正常应该达到的身高范围。通过对早产儿进行早期综合干预，增加有利因素(如良好的饮食习惯、适量运动等)可以改善其体格及神经发育结局，提高其生存质量。 8．家庭社会相关因素 Yesinel等对VLBW早产儿家庭收入水平、父母受教育程度、居住条件等进行综合评估，发现生长落后组早产儿的综合平均得分与其对照组相比较无明显差异，该结果可能与研究组的父母经济水平和受教育程度普遍低及家庭为了孩子的发展所采取的保护态度有关。而Quansah等在分析影响加纳儿童健康的社会因素时指出，受教育程度高的母亲与受教育程度低的母亲在对儿童进行营养管理、健康决策时存在明显差异，尤其在发展中国家，母亲受教育程度低与儿童死亡率呈正相关，并且家庭收入水平低的儿童中更易出现营养不良及预防接种不能完成的情况。家庭社会相关因素可能在一定程度上影响早产儿追赶性生长，如何建设更好的家庭社会环境仍需进一步探讨。 四、过度追赶性生长问题 早产儿尤其SGA需要增加营养摄人量以促进体格生长及大脑发育。然而目前已经在一系列的动物模型如母体低蛋白喂养、限制母体孕期食物直至断奶期、母体子宫胎盘结扎中观察到宫内生长受限(intrauterine growth restriction，IUGR)和LBW的子代动物在快速追赶性生长过程中易出现胰岛细胞含量减少、糖耐量减低等代谢紊乱及高血压。流行病学研究表明，早产儿尤其SGA和LBWI早期快速追赶性生长在成人期甚至青少年时期出现腹型肥胖、胰岛素抵抗、内脏脂肪累积等代谢综合征及心血管疾病(如高血压)的风险明显增加。其确切机制尚不清楚，其中较有影响力的学说是“节俭表型假说”，即胎儿在宫内营养不良的环境下会进行包括身体变小、胰岛素分泌减少等一系列适应性改变以利于生存，由此改变了内分泌系统的发育和功能(如GH-IGF轴)，导致出生后易出现脂肪堆积、胰岛素抵抗等代谢综合征。 早产儿不同时期、不同形式的快速追赶性生长可能对其后期代谢状态和心血管结局有不同的影响。有研究认为在校正18月龄前体重快速追赶性生长与成年期出现高血压、代谢综合征没有明显相关性，而在其后儿童期的快速追赶性生长会增加成年期出现代谢综合征及心血管疾病的风险。Embleton等的研究也发现婴儿期快速体重增长不会影响青春期代谢状态，而在儿童期体重增长过快，即使排除可能的混杂因素，仍与青少年时期出现更高的空腹胰岛素、更低的胰岛素敏感性、更高的收缩压和舒张压、更低的高密度脂蛋白以及更高的总胆固醇密切相关。另一方面，有学者报道GA＜36周早产儿在校正3月龄前若体重与身长的追赶性生长不平衡，即体重增加的速度明显超过身长增长的速度，也会增加青年期心血管疾病及2型糖尿病的风险。但在体重与身高同比例增长的追赶性生长中不存在类似风险。因此建议在后续研究早产儿过度追赶性生长对健康的影响时需评估和界定多个时期的增长以及各增长指标对健康的影响。 五、总结与展望 我国早产儿人数居世界第二位。为帮助早产儿实现更适宜的追赶性生长，除了加强生长监测和合理评估，还需要后续更多的长期追踪研究，需要收集和分析早产儿的长期数据，而这些数据不应局限于体格参数、神经认知和行为结果，还应包括心血管、肾脏及代谢指标，从而指导我们进一步细分早产儿出生后追赶性生长的干预阶段和制定个性化随访方案。
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